由于现代生活方式和饮食的改变，肥胖已成为全球重大公共卫生挑战。临床前和临床与临床前研究均表明，脂肪组织中存在多种免疫细胞群，这些细胞在肥胖状态下发生促炎性极化，形成被称为“代谢性炎症”的慢性低度炎症状态。这种持续存在的炎症微环境是肥胖相关并发症发生发展的重要机制。

然而，尽管在小鼠模型中通过基因或药物干预促炎免疫亚群可有效改善胰岛素敏感性，但针对炎症介质的临床试验在人体中疗效却十分有限。这种转化研究上的差异提示，亟需更深入地阐明人类肥胖状态下炎症与胰岛素敏感性的动态调控关系，并寻找肥胖脂肪微环境中调控巨噬细胞活化的新型分子。

脂肪组织巨噬细胞（ATMs）构成脂肪中最大的免疫细胞群体，肥胖时其密度可扩展至50%的间质细胞。这类巨噬细胞具有显著的表型可塑性：肥胖脂肪组织中以促炎M1 型巨噬细胞为主，聚集在坏死脂肪细胞周围形成冠状结构，进而加重胰岛素抵抗；相反，瘦体状态下的脂肪组织则以抗炎M2 型巨噬细胞占主导，维持代谢稳态。

近期单细胞转录组研究揭示了脂肪组织巨噬细胞的异质性及其对肥胖的适应性应答，也凸显了通过靶向干预调控M2/M1 平衡的治疗潜力。

进化保守的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联是营养感知与信号传导通路的关键介导分子。在Erk、p38、Jnk、Erk5这四大主要MAPK亚类中，p38、Jnk及Erk5均已被证实对巨噬细胞极化具有明确调控作用。然而，Erk信号的功能却呈现出矛盾的环境依赖性。

一方面，Mek-Erk信号是巨噬细胞替代性极化所必需的：全局定量磷酸化蛋白质组研究显示，Mek-Erk在M2型极化过程中被激活；且M2型巨噬细胞对Mek抑制剂诱导的细胞死亡显著比M1型更敏感。另一方面，M1极化诱导剂脂多糖（LPS）同样可激活Mek-Erk通路，而抑制Erk则能减弱LPS的效应。

这种功能二分性在临床观察中同样存在：Mek/Erk抑制剂曲美替尼可促进M2型极化，考比替尼却会增强炎症反应，而司美替尼在不同研究中既表现出抗炎作用也表现出促炎作用。研究认为，这种功能差异可能源于Erk下游存在多种不同效应分子。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本团队及其他研究者已证实，E26转化特异性（ETS）转录因子家族成员Ets1是Mek-Erk通路的关键下游靶分子。近期发现，在脂肪垫中，Ets1在富含巨噬细胞的基质血管组分细胞中高表达，提示其可能参与调控巨噬细胞功能。本研究发现，尽管M1极化刺激（LPS/棕榈酸）与M2极化刺激（IL-4）均可激活巨噬细胞中Erk的磷酸化，但只有IL-4能以T38磷酸化依赖的方式增强Ets1的转录活性。

机制上，Ets1通过诱导Irf4表达驱动巨噬细胞向M2型极化；该过程依赖Ets1介导的表观遗传重塑。在动物模型与人体临床样本中，Ets1的表达水平均与脂肪炎症严重程度显著相关。

综上表明，Erk可作为一个信号响应枢纽，根据上游刺激类型选择性激活不同下游效应分子。本研究揭示，IL-4/Erk/Ets1/Irf4轴是调控巨噬细胞M2极化程序的关键通路。