肠道健康基石菌——酪酸梭菌在防治溃疡性结肠炎中的作用机制

许乐¹张磊²

1北京医院消化科科主任，中华医学会消化学会委员，中华医学会北京消化分会副主任委员，中华医学会北京消化内镜分会常委

2青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心

摘要: 溃疡性结肠炎（UC）是一种病因复杂、病程迁延的慢性非特异性炎症性肠病，近年来全球发病率持续上升。肠道菌群失调，尤其是产丁酸菌（如酪酸梭菌）丰度的显著降低，在UC的发生发展中扮演关键角色。酪酸梭菌是肠道健康“基石菌”的代表菌种，通过产生丁酸，调节肠道菌群平衡、修复肠道屏障、抑制炎症反应和调节黏膜免疫等多环节发挥协同作用，在UC防治中发挥关键作用。本文系统综述酪酸梭菌在UC防治中的作用机制及临床应用进展，以期为UC的综合治疗提供理论依据。

关键词: 酪酸梭菌；基石菌；溃疡性结肠炎；肠道屏障；肠道菌群；抑制炎症

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种以结肠和直肠黏膜持续性炎症为特征的慢性炎症性肠病（IBD），其病变通常始于直肠，并连续向近端结肠蔓延，炎症局限于黏膜层和黏膜下层^[1][2]。UC的病因复杂且尚未完全阐明，目前认为是由遗传易感性、环境因素、肠道菌群失调和免疫调节异常等多因素复杂交织作用的结果^[3][4]。随着工业化进程加快和社会压力的增大，UC的发病率在全球范围内持续增加，尤其在发达国家和发展中国家均呈现高发趋势，成为一个日益沉重的全球性健康负担^[5]。因此，深入探索UC的发病机制、优化治疗策略具有重要的临床意义。

近年来，肠道菌群在UC发病与治疗中的作用受到广泛关注^[3][4][6]。研究表明，UC患者普遍存在显著的肠道菌群失调，其特征包括微生物多样性降低、有益菌（尤其是产丁酸菌）丰度减少以及致病菌丰度增加^[3][4][6]。2024年美国微生物科学院院士赵立平等发表于《Cell》的研究首次提出“基石功能群”概念，明确指出以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是维持肠道健康的核心微生物^[7]。本文就酪酸梭菌在UC防治中的作用机制及临床应用进展作一系统综述，以期为UC综合治疗提供理论依据。

1 溃疡性结肠炎的流行病学现状及危害

溃疡性结肠炎已成为全球公共卫生疾病。一项2026年发表的系统综述显示，全球UC发病率较高，发病存在地域差异，患病率从中国的11/10万人至丹麦的397/10万人不等^[5]，并且患者数量呈逐年攀升趋势^[11]。UC不仅严重影响患者的生活质量，还增加了结直肠癌的发病风险及手术需求，给医疗系统带来沉重负担^[5]。

2 溃疡性结肠炎的发病机制

UC的发病涉及多重因素的复杂交互作用^[1][2]。遗传易感性是UC发病的重要基础，多个与免疫、炎症和肠道屏障功能相关的基因位点变异可增加UC风险^[3][4]。环境因素如饮食结构改变、生活方式西方化、抗生素使用等是UC的重要诱因^[3][4]。肠道屏障功能障碍是UC发病的关键环节。UC患者肠道紧密连接蛋白表达下调，通透性增加，形成“肠漏”，使得肠腔内的细菌及毒素更易穿透肠壁激活免疫反应^[4]。免疫系统失调是UC的核心病理特征。UC的炎症模式表现为非典型的Th2样反应，受损的结肠上皮细胞释放IL-33和TSLP等警报素，激活固有淋巴细胞（ILCs）和iNKT细胞，进而产生IL-13等效应分子，导致免疫紊乱、持续炎症^[1][4]。此外，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17等多种促炎细胞因子形成复杂的网络，驱动炎症反应的级联放大^[1][3]。肠道菌群失调是UC发生和发展中的关键环节，菌群失调与免疫紊乱之间形成恶性循环^[3][4][6]。

3 溃疡性结肠炎的传统治疗方式及局限性

目前UC的传统治疗主要包括5-氨基水杨酸类药物（如美沙拉嗪）、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等^[13][14]。然而，传统治疗仍存在明显的局限性：首先，美沙拉嗪是目前UC治疗的一线药物，但长期使用存在腹痛、恶心头痛等不良反应^[13]；其次，约30%的抗TNF-α治疗患者存在原发性无应答，相当比例的患者在长期治疗中逐渐失去应答^[1][13]；此外，长期使用糖皮质激素可导致骨质疏松、代谢紊乱等严重不良反应^[1][3][13]；生物制剂虽在部分中重度UC患者中取得显著疗效，但存在免疫原性、严重感染风险及高昂治疗费用等问题^[13][15]；此外，手术虽可切除病变肠段，但术后复发与并发症仍是重大挑战^[15]。传统治疗往往忽视了肠道微生态在UC发病中的核心作用，而抗生素等干预措施本身又会加剧菌群紊乱，形成恶性循环^[3][4]。因此，探索能够协同增强疗效、减轻毒副作用的辅助干预手段具有重要意义^[8][9][10]。

4 酪酸梭菌的临床应用及机制机理

4.1 酪酸梭菌的临床应用

酪酸梭菌是一种具有充分安全性证据的益生菌制剂，在UC的临床辅助治疗中显示出广泛应用价值^[14][16][17]。多项临床研究证实，酪酸梭菌联合常规治疗可显著改善UC患者的临床结局。一项纳入7个随机对照试验、合计509例患者的Meta分析显示，美沙拉嗪联合酪酸梭菌的疗效显著优于单用美沙拉嗪，且在降低复发率、减少不良反应方面同样优于单用美沙拉嗪^[16]。林金祥对122例UC患者的随机对照试验表明，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合英夫利西单抗治疗可显著提高临床总有效率（达91.80%），其机制与调节肠道菌群平衡（增加有益菌，减少有害菌）及降低血清炎症因子水平有关^[17]。此外，Koike等（2025）发表的一项临床研究对55例接受回肠储袋肛管吻合术（IPAA）的儿童UC患者进行了回顾性分析，结果发现，补充酪酸梭菌组急性储袋炎的发生率（10.5%）显著低于非CB组（58.3%），表明CB在预防UC术后并发症储袋炎方面具有显著效果^[14]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

4.2.1 调节肠道菌群平衡

酪酸梭菌能够通过调节肠道菌群平衡，预防UC的发生发展^[3][4][8]。UC患者普遍存在肠道菌群多样性降低、有益菌减少及致病菌增多等菌群失调特征，其中产丁酸菌（包括酪酸梭菌）的丰度显著降低^[3][4][6]。Xu等（2025）的研究通过16S rRNA测序证实，酪酸梭菌在UC患者的肠道中显著减少，而补充酪酸梭菌后可显著恢复肠道菌群结构^[8]。

酪酸梭菌补充后可通过多种途径重建健康的肠道微生态：

首先，酪酸梭菌通过代谢产生丁酸，降低肠道局部pH值，形成酸性厌氧微环境，从而抑制条件致病菌（如变形菌门细菌和大肠杆菌）的过度增殖^[8][10]。研究显示，丁酸可通过激活PPAR-γ信号通路，抑制肠道上皮细胞中呼吸硝酸盐的产生，从而限制兼性厌氧的变形菌门细菌（如大肠杆菌）的增殖^[18]。研究发现，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，酪酸梭菌干预后肠道菌群结构发生显著的正向重塑，致病菌丰度明显降低，菌群多样性得到恢复^[8][9]。Inokuma等（2025）采用体外结肠菌群培养模型，使用7例UC患者的粪便接种物进行实验，发现将凝结魏茨曼氏菌与酪酸梭菌共接种能够显著升高肠道丁酸水平，降低促炎细菌的相对丰度，恢复UC肠道菌群的中产丁酸功能 ^[12]。

其次，酪酸梭菌可通过交叉喂养机制，为其他有益菌提供代谢底物，促进有益菌的增殖，从而协同重建健康的菌群网络^[12][17]。研究表明，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合英夫利西单抗治疗后，UC患者肠道中有益菌丰度显著增加，大肠埃希菌和肠球菌等有害菌丰度下降^[17]。

此外，酪酸梭菌能够通过调节肠道菌群平衡，从而进一步调控多个肠道代谢通路。Xu等（2025）的最新研究通过16S rRNA测序和RNA测序分析发现，酪酸梭菌的补充可调节结肠视黄醇代谢和短链脂肪酸水平，从而抑制IgA相关的黏膜免疫反应，缓解结肠炎进展^[8]。

4.2.2 构筑肠道黏膜屏障完整性

肠道屏障功能受损是UC发生和发展的关键驱动因素，而酪酸梭菌在修复和维持肠道黏膜屏障完整性方面发挥着不可替代的作用^[4][8][9]。

丁酸——酪酸梭菌的核心代谢产物，是结肠上皮细胞最主要的能量来源（约占其能量需求的70%）[10]。丁酸通过β-氧化途径为结肠上皮细胞提供能量，支持上皮细胞的增殖、分化和迁移，促进受损黏膜的修复^[8][10]。

紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin和Claudin家族）是构成肠上皮屏障的关键分子结构^[4]。酪酸梭菌通过丁酸的作用上调紧密连接蛋白的表达，增强上皮细胞间的连接紧密性，从而降低肠道通透性，减少细菌和内毒素的移位^[8][9][10]。研究表明，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，酪酸梭菌干预后，肠屏障损伤被显著逆转，表现为结肠组织病理学评分降低和肠上皮完整性恢复^[8][9]。

此外，丁酸还能诱导杯状细胞分泌黏液蛋白MUC2，增厚肠道黏液层^[10]。完整的黏液层可有效阻止病原菌及其毒素与肠上皮细胞直接接触^[3][10]。同时，丁酸通过激活肠上皮细胞表面的G蛋白偶联受体（如GPR41和GPR43），促进抗菌肽（如RegIIIγ和β-defensin）的产生，进一步增强肠道的先天防御能力^[10]。

4.2.3 抑制炎症反应

慢性炎症是UC的核心病理特征，而酪酸梭菌能够通过多种机制抑制肠道炎症^[1][8][10]。

首先，酪酸梭菌通过其代谢产物丁酸，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，发挥抗炎作用^[10]。丁酸是一种天然的HDAC抑制剂，能够通过抑制HDAC活性，改变炎症相关基因的转录状态，从而抑制促炎因子的表达^[10]。研究表明，酪酸梭菌可显著抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17和IL-8的释放，同时促进抗炎细胞因子IL-10的产生^[17][8]。

其次，酪酸梭菌通过抑制TLR-4/NF-κB/MAPK信号通路发挥抗炎效应^[10]。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，其过度活化可驱动多种促炎因子的表达^[1][3]。酪酸梭菌干预可显著抑制NF-κB的核转位和转录活性，降低下游炎症介质的产生^[8][10]。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，酪酸梭菌治疗后结肠组织中炎症细胞浸润明显减轻，组织损伤评分显著降低^[8][9]。研究证实，酪酸梭菌可通过诱导巨噬细胞分化为抑炎型巨噬细胞，分泌IL-10，抑制急性实验性结肠炎^[20]。

此外，丁酸可通过与免疫细胞表面的GPR41和GPR43受体结合，激活抗炎信号通路^[10]。研究显示，丁酸激活GPR43后可抑制NLRP3炎症小体的活化，减少IL-1β和IL-18的成熟与分泌，从而有效控制炎症^[10]。抑制炎症不仅有助于减轻UC黏膜损伤、缓解临床症状，还能为肠道屏障修复和菌群恢复创造有利的微环境，实现协同治疗效应^[8][10]。

图 1酪酸梭菌修复肠屏障

4.2.4 调节免疫反应

酪酸梭菌能够调控多种免疫细胞功能，从而发挥抗炎作用^[8][9][10]：

Treg细胞：丁酸作为HDAC抑制剂，在调节性T细胞（Tregs）的分化和功能维持中发挥关键作用^[10]。Furusawa等发表于《Nature》的研究证实，丁酸通过作用于Foxp3基因位点，促进初始CD4⁺ T细胞向Foxp3⁺ Tregs分化^[20]。Tregs是免疫系统中的“维和部队”，能够通过分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，抑制效应T细胞的过度活化，维持肠道免疫稳态^[10][20]。

B细胞：研究表明，酪酸梭菌可通过调节结肠视黄醇代谢，增加视黄酸水平，进而调控黏膜免疫应答，抑制IgA相关的异常免疫反应^[8]。

CD8⁺T细胞：Hua等（2025）的研究表明，酪酸梭菌与嗜黏蛋白阿克曼氏菌联合应用可通过调节肠道菌群和减少CD8⁺ T细胞来缓解DSS诱导的结肠炎并减轻结肠炎相关肿瘤发生^[10]。

巨噬细胞：酪酸梭菌可通过TLR2/MyD88通路诱导肠道巨噬细胞向M2抗炎表型极化，促进IL-10等抑炎因子的分泌，抑制Th17细胞的过度活化^[10][20]，从而抑制结肠炎^[19]。

酪酸梭菌通过调节多种免疫细胞功能，调节免疫紊乱，打破UC中促炎与抗炎免疫反应之间的失衡状态^[8][10]，从而缓解UC。

5 总结

溃疡性结肠炎是一种发病率持续上升、严重影响患者生活质量的慢性炎症性肠病^[5][15]。传统治疗在疗效、安全性和可持续性方面存在诸多局限，亟需新的辅助治疗策略^[13][14]。本综述系统总结了肠道健康基石菌——酪酸梭菌通过产生丁酸，在调节肠道菌群平衡、构筑和修复肠道黏膜屏障、抑制炎症反应及调节黏膜免疫等多个层面发挥协同作用，有效防治UC ^[7][8][9]。

目前，多项临床研究已证实酪酸梭菌联合常规治疗可显著提高UC及其并发症的临床疗效，降低复发率并减少不良反应^[14][17][16]。然而，值得注意的是，欧美等国对产丁酸菌的研究仍停留在实验室或临床研究阶段。而我国，在国家863计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队成功攻克了菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂，领先欧美20余年。酪酸梭菌CGMCC0313-1已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）^[21]，是成熟、安全、有效的药准字药品。酪酸梭菌在多种肠道疾病中的治疗作用已被纳入《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2025版）》 ^[22]，为UC的微生态治疗提供了有力手段。

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