慢性淋巴细胞白血病（CLL）的特征是异常淋巴细胞在骨髓、淋巴结及其他器官中不受控制地增殖与积累。在西方国家，CLL是最常见的成人白血病，其预后具有高度异质性。多数患者病程相对稳定。然而，部分患者对现有治疗策略产生耐药，这阻碍了治疗效果，凸显了对替代方法的需求。因此，在CLL的治疗管理中，识别创新的治疗策略仍然至关重要。

蛋白质精氨酸甲基化是一种由蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的翻译后修饰。精氨酸甲基化以三种不同形式存在，包括单甲基精氨酸（MMA）、不对称二甲基精氨酸（ADMA）和对称二甲基精氨酸（SDMA）。PRMT家族成员根据其生成的甲基精氨酸类型进行分类。

PRMT1是一种I型蛋白质精氨酸甲基转移酶，在催化ADMA修饰中起关键作用。PRMT5和PRMT9被归类为催化SDMA修饰的II型酶。PRMT7是一种III型酶，催化MMA修饰。近期研究表明，PRMTs调控多种细胞过程，包括DNA复制、转录、RNA剪接和蛋白质降解。研究人员发现，异常的PRMT活性与多种疾病的发生发展相关，例如癌症、代谢紊乱、神经退行性疾病及肌病。

模式机理图（图片源自Leukemia）

PRMT1通过将甲基基团从S-腺苷-L-甲硫氨酸转移至精氨酸残基的ω-氮原子上，催化ADMA修饰。PRMT1活性失调与多种恶性肿瘤的发生有关，包括乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌。它调控包括Notch信号通路、干扰素通路和mTORC1信号通路在内的多个信号通路。

PRMT1的药理学抑制在癌症治疗中展现出潜力。基于药效团和分子对接的筛选从九种化合物中鉴定出C7280948为一种选择性PRMT1抑制剂，其IC₅₀为12.75 ± 2.88 µM。研究表明，C7280948处理不仅能抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭，还能增强其他癌症治疗的疗效。靶向PRMT1已成为改善癌症患者预后的一个有前景的策略。

微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶1（MAST1）属于微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族。多项研究表明，MAST1表达升高与恶性肿瘤的发生发展相关。MAST1可通过调控细胞周期和重组细胞骨架来促进肿瘤细胞生长。此外，据报道MAST1调控包括P27、PI3K/AKT和MAPK通路在内的多个信号通路，从而影响关键的生物学过程。

在顺铂耐药的癌细胞中，MAST1直接磷酸化MEK1的Ser221位点，重新激活MEK/ERK通路，并阻止细胞凋亡。MAST1在肿瘤进展中的关键作用提示其可能是癌症相关通路中的一个关键调节因子。

本研究探讨了PRMT1在CLL进展中的生物学机制。在CLL中观察到PRMT1表达升高，且与早期进展和不良预后相关。此外，体外和体内研究表明，PRMT1通过MAST1介导的MAPK通路激活促进CLL进展。总之，本研究揭示了PRMT1在CLL中的促瘤功能与机制，并凸显了选择性PRMT1抑制剂在CLL治疗中的潜力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02935-0