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PNAS：压力大掉头发！深圳大学乐志操团队揭示压力信号汇聚于特定增强子抑制毛发生长关键基因，抑制Egr1可逆转
- 2026-04-16 10:27:44
- 来源：医药头条
哺乳动物持续暴露于多种内源性与外源性应激源。尽管毛囊（HFs）对应激极为敏感，但应激诱导的反应如何与毛囊生长、周期及再生的内在调控因子相关联，目前尚不明确。
2026年3月31日，深圳大学乐志操独立通讯在PNAS 在线发表题为Convergence of external and internal stressors on a stress-responsive enhancer of the Sonic hedgehog gene to induce hair disorders的研究论文。
该研究对编码毛囊关键有丝分裂原的Sonic hedgehog（Shh）基因的远端增强子进行了表征，并鉴定出一个毛囊应激响应增强子（HSRE），作为多种内外应激信号汇聚的共同靶点。该增强子与即刻早期基因早期生长反应蛋白1（Egr1）共同作用，介导了多种应激条件下毛发生长停滞与再生障碍，包括化学治疗诱导的脱发、噪音诱导的毛囊营养不良，以及衰老与肥胖状态下的毛发再生延迟。
在应激条件下，Egr1表达上调抑制Shh基因表达；然而，当HSRE缺失时，这种抑制作用并不发生。此外，两种抑制Egr1表达的化学试剂SR11302与T-5224均能在不同应激条件下挽救上述毛发异常。
作者提出，Egr1–Shh轴整合了不同的应激信号，并通过抑制Shh基因表达诱导毛发异常，从而为治疗干预提供了可行的策略。本研究建立了一个范例，阐明应激如何通过调控关键的内在形态发生因子来扰乱器官生长与再生。
毛发营养不良与脱发常与日常生活中压力增加相关。毛囊（HFs）具有高度增殖性、代谢需求旺盛、血供丰富且神经支配密集，因此对各种应激源敏感并不令人意外。促进脱发的应激可能来源于明确的外部刺激，如化学治疗药物与环境噪声，或源于衰老与肥胖过程中的内部代谢/表观遗传变化。已提出的机制涉及调控性细胞凋亡、神经-内分泌-炎症反应、干细胞维持不足以及局部炎症反应。
目前尚不清楚是否存在一个共同的分子整合系统，使得这些不同的应激源能够汇聚于此并引发协调性反应。数十年的深入研究已证实，毛发的发育、生长与再生受一小群进化保守的信号通路调控，例如Wnt（Wingless-related integration site）、骨形态发生蛋白（BMP）、成纤维细胞生长因子（FGF）、Sonic hedgehog（SHH）以及NOTCH信号通路。
一个合理的假设是，应激干扰了这些关键内源性信号通路之一，从而导致毛发疾病。事实上，作者发现SHH信号在化学治疗下特异性受到干扰，进而引起毛囊内的损伤反应。然而，SHH信号在其他应激条件下是否也会发生扰动，以及应激如何与Shh基因表达的调控相关联，目前仍属未知。
模式机理图（图片源自PNAS）
SHH信号对毛发发育至关重要。SHH也是毛囊内主要的有丝分裂原，并调控毛囊周期。Shh基因的调控是远程增强子功能的典型范例。尽管在胚胎发育过程中，特异性调控肢体芽、神经管及其他组织器官中Shh基因表达的增强子已被鉴定，但调控毛囊中Shh基因表达的增强子尚未得到表征。
在作者先前以结直肠癌细胞为模型的研究中，作者发现SHH基因本身并非即刻早期基因（IEG），而是被IEG早期生长反应蛋白1（EGR1）快速抑制，后者通过一个位于转录起始位点（TSS）上游139 Kb处的化疗响应性增强子发挥作用。本研究始于在小鼠中定位可能调控毛囊内Shh基因表达的潜在增强子。
作者假设，各种外部与内部应激源通过汇聚于Shh基因表达的调控来诱导毛囊损伤。该研究结果表明，一条Egr1–Shh轴整合了截然不同的化学性、噪声性、衰老相关及肥胖相关的组织应激源，从而影响毛发的生长与再生。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2529339123
