KRAS与TP53共突变定义了一类高度侵袭性肿瘤。尽管携带KRAS/TP53 共突变的非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）应答有所改善，但共突变型胰腺导管腺癌与结直肠癌通常从ICI 治疗中获益甚微。

虽然KRASG12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）已展现出显著临床疗效，但其应用仅局限于一小部分患者，原因是该药对更为常见的致癌变体KRASG12D与 KRASG12V无抑制活性。此外，直接靶向TP53 疗法的临床研发仍处于早期阶段，其治疗潜力尚未得到证实。

再者，突变型KRAS 与TP53 可协同驱动肿瘤进展，使得单通路抑制不足以遏制肿瘤生长。这些发现凸显出亟需探索针对KRAS/TP53 共突变肿瘤的替代性治疗策略。

靶向蛋白降解（TPD）利用体内细胞机制降解致病蛋白，从而比传统抑制更持久地抑制通路。泛KRAS降解菌的最新进展为靶向一系列致癌KRAS变异株提供了潜在策略。然而，这些降解剂的转化进展受限于确保足够送达肿瘤组织的挑战，凸显了有效组织靶向和可控释放的必要性。

基于T细胞受体的T细胞接入剂（TCR-TCE）是双特异性构造体，由可溶性TCR组成，用于识别肿瘤肽-HLA复合物，以及一种抗CD3抗体片段，用于招募并激活CD8+T细胞。因此，工程化TCR-TCEs以投送TPD有效载荷，是一种有前景的方法，既能实现空间控制的递送，又能同时诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫。

然而，传统的抗体-药物结合（ADC）策略对此类构造并不理想，因为它们通常只允许低药物与抗体比，且体积庞大的载荷会降低TCR-TCE活性，因此凸显了需要更精细的设计，既能保留TCR-TCE功能，又支持更高的TPD负载。

AUTACE在PANC-1肿瘤小鼠中的抗肿瘤效果（摘自Advanced Science）

基于以上思路，研究构建了自噬靶向嵌合体-T细胞衔接器（AUTACE）纳米平台，整合了TCR-TCE与靶向蛋白降解双重功能：在纳米颗粒表面展示TP53特异性TCR与抗CD3抗体，核心内部包载全氟戊烷（PFP）与靶向突变KRAS的降解剂KPY。

在KRAS/TP53共突变肿瘤模型中，AUTACE展现出优异的肿瘤靶向能力，并可通过招募CD8+T细胞、结合低强度聚焦超声（LIFU）触发KPY释放降解KRAS，实现强效的直接肿瘤杀伤。与此同时，KRAS下调可提高肿瘤源性CCL5水平，进而招募更多CD8+T细胞并放大其抗肿瘤免疫效应。