在HIV-1感染的漫长战役中，CD8+ T细胞是关键的抗病毒战士，但其功能在慢性感染中会逐渐耗竭，导致病毒控制失败。尽管联合抗逆转录病毒疗法能抑制病毒复制，却无法逆转这种免疫耗竭。

2026年4月2日，马里兰大学苏立山教授团队与武汉大学程亮教授团队在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为Persistent IFN-I signaling inhibits mitochondrial oxidative metabolism in CD8+ T cells during HIV-1 infection under cART的研究论文。

该研究揭示了这一过程的深层机制，并提出了创新性治疗策略。研究发现，持续的I型干扰素信号传导是驱动CD8+T细胞耗竭的关键因素，其通过破坏细胞线粒体代谢功能实现。而通过药物2-脱氧-D-葡萄糖进行短期代谢重编程，不仅能恢复T细胞功能，还能与现有疗法协同，显著缩小病毒储藏库。这为开发旨在实现“功能性治愈”的HIV免疫疗法开辟了新途径。

临床困境：无法修复的免疫“疲劳”

cART疗法虽能控制HIV-1病毒载量，但患者体内潜伏的病毒储藏库和持续存在的免疫功能障碍仍是治愈的主要障碍。其中，CD8+T细胞的功能耗竭尤为关键，它与不完全的病毒控制、慢性炎症及并发症风险增加直接相关。因此，理解并逆转T细胞耗竭，是恢复宿主免疫控制、实现“功能性治愈”的核心目标。

核心谜题：I型干扰素（IFN-I）的双刃剑效应

IFN-I是抗病毒免疫的初始警报，但在慢性HIV感染中，其信号持续存在，反而与免疫恶化和疾病进展相关。先前研究在动物模型中发现，阻断IFN-I信号可恢复CD8+T细胞功能并减少病毒库，但其具体机制不明。

与此同时，免疫代谢领域的研究表明，功能健全的效应T细胞依赖强健的线粒体氧化磷酸化供能，而耗竭的T细胞则表现为线粒体功能障碍和糖酵解依赖。在HIV感染者中，能自发控制病毒的“精英控制者”其CD8+T细胞就保有优异的线粒体功能。然而，慢性IFN-I信号如何影响CD8+T细胞的代谢，从而导致其耗竭，仍是一个未解之谜。

突破性发现：IFN-I是代谢功能的“破坏者”

本研究结合人源化小鼠模型和HIV感染者外周血细胞实验，首次明确了其中的因果关系。研究人员证实，在慢性感染且接受cART治疗的情况下，持续的IFN-I信号会直接损害CD8+T细胞的线粒体活性，抑制其氧化磷酸化能力，迫使其转向效率低下的糖酵解供能模式。这种“代谢枷锁”正是T细胞功能耗竭的重要根源。

IFNAR阻断作用可以一种依赖于CD8+T细胞的方式减少HIV-1的存留量（图源自Cellular & Molecular Immunology）

机制揭示与策略创新：代谢重编程逆转耗竭

研究进一步提出了创新的干预策略。团队使用一种已进入临床试验的糖酵解抑制剂——2-脱氧-D-葡萄糖，对CD8+T细胞进行短期代谢重编程。在体外（来自感染者的细胞）和体内（人源化小鼠）实验中，2-DG处理都成功恢复了CD8+T细胞的线粒体功能，逆转了其异常激活和耗竭状态，显著增强了其抗病毒应答能力。

协同治疗潜力：缩小“病毒储藏库”的新希望

最具转化价值的是，当将2-DG与可激活潜伏病毒的“逆转潜伏剂”联合使用时，产生了协同效应。在人源化小鼠模型中，这种联合疗法能显著减少病毒储藏库的大小。在体外使用感染者细胞的实验中，也能有效抑制HIV-1的再激活与扩增。这表明，在“激活并清除”的治愈策略中，联合使用代谢调节剂恢复CD8+T细胞功能，能更有效地清除被激活的潜伏感染细胞。

科学意义与临床前景

这项研究具有双重突破性：在理论上，它首次将慢性IFN-I信号、CD8+T细胞代谢缺陷与功能耗竭直接联系起来，阐明了免疫耗竭的一条核心代谢机制。在应用上，它验证了免疫代谢重编程作为一种全新治疗策略的可行性。通过短暂调整T细胞的“供能模式”（使用2-DG等药物），可重启其功能，为联合现有疗法、实现长期病毒控制甚至功能性治愈带来了全新希望。这项工作标志着HIV治疗研究从单纯抗病毒，向“修复宿主免疫”的联合策略迈出了关键一步。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01398-8