骨骼如何生长？骨折如何愈合？骨关节炎又如何发生？这些过程背后共享一个核心的生物学事件——软骨内成骨（Endochondral ossification）。

2026年4月9日，扬州大学汤国庆等团队在Bone Research在线发表题为Ubiquitin-specific protease 26 facilitates endochondral ossification by driving chondrocyte hypertrophy and mineralization的研究论文。

该研究揭示了驱动这一过程的一个全新关键因子：泛素特异性蛋白酶26。研究阐明，USP26如同一个精密的“机械-能量”转换开关，通过感应力学刺激并调控细胞能量代谢，直接控制着软骨内成骨与矿化进程，为理解骨骼发育与相关疾病提供了全新视角，并指出了潜在的治疗靶点。

软骨内成骨：从软骨到硬骨的关键转换

软骨内成骨是胚胎骨骼发育、骨折修复及骨关节炎病理中软骨被骨组织替代的核心过程。其中，软骨内成骨是启动该过程的“开关”。软骨内成骨会分泌X型胶原、基质金属蛋白酶13等，降解自身周围的软骨基质，并释放血管内皮生长因子，吸引血管长入，最终为骨组织形成“铺路”。

然而，驱动软骨细胞启动成骨分化程序的上游信号，尤其是力学信号如何被感知并转化为细胞内生化指令，一直是未解之谜。

核心发现：USP26是连接力学与成骨的“传感器”

研究团队发现，USP26的表达在软骨内成骨分化过程中显著上调。更重要的是，USP26的功能像一个“机械传感器”：当软骨细胞受到压缩负荷等机械刺激时，可激活雌激素受体-α，进而诱导USP26的表达增加。

功能实验证实，USP26是软骨内成骨与矿化的强力“推进器”。在细胞和小鼠模型中，过表达USP26能显著促进软骨内成骨相关基因表达和矿化结节形成，加速骨骼生长和骨折愈合，但也会加剧骨关节炎中的异常成骨。相反，敲低USP26则产生完全相反的效果。

文章模式图（图源自Bone Research）

机制揭秘：通过降解FBP2重编程细胞能量代谢

USP26如何发挥作用？研究人员揭示了其精巧的分子通路。USP26是一种去泛素化酶，但其作用靶点是果糖-1,6-二磷酸酶2。USP26能特异性去除FBP2蛋白上的K63连接型泛素链，这一修饰通常起到稳定蛋白的作用。因此，USP26的活跃反而导致FBP2蛋白被降解。

FBP2是糖异生途径中的一个关键酶，它的减少意味着细胞从“制造葡萄糖”转向“消耗葡萄糖”。研究发现，FBP2的下调，能极大地促进线粒体的生物合成和氧化磷酸化效率，为软骨细胞提供了旺盛的能量供应。正是这种能量代谢的重编程，直接驱动了软骨细胞向软骨内成骨表型分化并启动矿化程序。

科学意义与治疗前景

这项研究首次确立了USP26-FBP2-线粒体功能轴在软骨内成骨中的核心地位，从能量代谢的角度，为理解骨骼形成与重塑提供了全新范式。它巧妙地将上游的机械刺激、中游的蛋白降解调控与下游的细胞能量代谢串联起来，构成了一条完整的信号通路。

在转化医学上，这一发现具有双重潜力。一方面，在需要促进骨骼生长（如儿童骨骼发育障碍）或加速骨折愈合的场景下，激活USP26可能成为新策略。另一方面，在骨关节炎等病理过程中，异常活化的软骨内成骨会导致骨赘形成、加重关节破坏，此时抑制USP26则可能成为延缓疾病进展的全新治疗靶点。这为未来开发精准调控骨骼形成与修复的药物指明了方向。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41413-026-00517-5