迟发性阿尔茨海默病（LOAD）通常发生在那些看似“正常”、且未发现有家族性阿尔茨海默病（FAD）和原发性tau病（包括 APP、PSEN 或 MAPT 突变）相关基因突变的个体身上。此外，超过一半的 LOAD 患者并不携带 APOE4 风险等位基因，携带 TREM2 风险等位基因的患者则更少，这表明 LOAD 的发展并非由单一遗传因素决定。

几乎所有 65 岁及以上的老年人都会出现阿尔茨海默病（AD）的早期病理变化，然而大多数人的 APP、PSEN 或 MAPT 基因中不存在致病突变，而且许多人也不携带 APOE4 风险等位基因。这引发了关于普通人群中 AD 发展模式的疑问。

尽管转录失调传统上并非 AD 的典型特征，但最近的研究表明，迟发性阿尔茨海默病（LOAD）患者存在显著的表观基因组变化。缺乏确定性的遗传标记突显了识别表观遗传生物标志物的重要性，这些标志物对于早期诊断以及理解 LOAD 在普通人群中的发展过程特别有价值。

2025年6月26日，加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队（博士后陈峻琛为第一作者）在Cell在线发表题为Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease的研究论文，该研究发现，LOAD 检测标志物磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的表达变化可独立于其酶活性调节小鼠和人类脑组织培养物中的 AD 病理过程。

文章模式图（图源自Cell）

PHGDH 在转录调控方面的作用尚不明确，它能促进星形胶质细胞中核因子κB激酶亚基α（IKKa）和高迁移率族盒 1（HMGB1）的转录，从而抑制自噬并加速淀粉样蛋白病理过程。一种针对 PHGDH 转录功能的血脑屏障可渗透小分子抑制剂能够减少淀粉样蛋白病理并改善与 AD 相关的行为缺陷。这些发现突显了路易体痴呆症中的转录调控机制，并表明了除针对家族性突变外的其他治疗策略。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6