俄勒冈健康与科学大学的研究人员发现了免疫疗法在胰腺癌中基本失败的一个关键原因，并确定了一种有希望克服这种耐药性的策略。该研究发表在《Immunity》期刊上，表明胰腺肿瘤通过接管通常会关闭肿瘤杀伤细胞的调节性免疫细胞，来主动重塑其免疫环境。通过重编程这些细胞，该研究揭示了一条潜在的途径，使免疫疗法能够对最致命、最难治的癌症之一产生效果。

“胰腺癌对大多数疗法都极其耐药，”该研究的资深作者、OHSU医学院细胞、发育与癌症生物学助理教授、OHSU Brenden-Colson胰腺护理中心成员Katelyn Byrne博士说。“即使我们知道免疫系统能够提供持久的保护，但要让这种反应在这种疾病中发挥作用一直非常困难。”

免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法已经改变了黑色素瘤和肺癌等癌症的治疗，但它们对胰腺癌几乎没有显示出益处。Byrne说，一个主要原因是胰腺肿瘤内存在大量的调节性T细胞（Tregs）。

“Tregs是非常具有抑制性的免疫细胞，”Byrne说。“如果肿瘤中有很多这样的细胞，就很难启动抗肿瘤免疫反应。”在许多胰腺癌中，这些调节性细胞超过了能够杀死肿瘤的免疫细胞，有效地在免疫疗法起效之前就将其中和。

抑制性细胞转变为肿瘤斗士

在这项新研究中，Byrne和团队在一种称为激动性CD40的实验性免疫疗法的小鼠模型中进行了测试，该疗法的作用方式与标准检查点抑制剂不同。它不是靶向单一的免疫信号，而是在上游广泛激活免疫反应。

Byrne说，研究人员惊讶地发现，以这种方式激活免疫系统不仅刺激了肿瘤杀伤细胞，还重编程了调节性T细胞，将它们从免疫抑制者转变为支持抗肿瘤活性的细胞。

“我们没想到这一点，”Byrne说。“该疗法并不直接靶向Tregs，但作为启动免疫反应的次级效应，那些Tregs改变了它们的行为。那些原本在关闭免疫反应的细胞突然开始支持肿瘤杀伤。”

研究团队的发现有助于解释许多免疫疗法在胰腺癌中无效的一个原因，并指出了一种可能的解决方案：治疗可能需要同时启动免疫系统和克服肿瘤自身关闭免疫系统的能力。

这可能对胰腺癌尤其重要，因为大多数患者最终会对现有治疗停止反应。Byrne说，联合策略最终可能使免疫疗法变得可行。

“到目前为止，如果一个肿瘤有很多Tregs并且对检查点抑制剂没有反应，我们没有太多其他免疫疗法的选择，”Byrne说。“这种方法可能使耐药肿瘤变得更具允许性，意味着它们可以对以前无法反应的免疫疗法产生反应。”

该研究还为将基于免疫的治疗与较新的癌症靶向药物（如KRAS抑制剂）相结合创造了机会。这些药物直接攻击胰腺癌细胞，但仍然依赖免疫支持来实现持久的反应。

“你可以想象用靶向药物攻击癌细胞，同时重编程其周围的免疫环境，”Byrne说。“这种联合可能比任何一种单独方法都有效得多。”

个性化治疗

该研究还强调了患者特异性免疫差异的重要性。一些胰腺肿瘤含有许多被Tregs抑制的免疫细胞，而另一些肿瘤则完全缺乏免疫细胞，这表明没有一种单一疗法对每个患者都有效。

“目标是将治疗与患者肿瘤的生物学特性相匹配，”Byrne说。“我们认为，我们可以使用已经用于诊断的同一活检来识别患者的肿瘤是否富含调节性T细胞。”

Byrne表示，使用这种联合疗法的人体临床试验应该在几年内启动。她的实验室现在正致力于进一步绘制胰腺肿瘤内免疫细胞之间复杂的通讯图谱，并确定重编程后的细胞是否能提供长期的免疫保护。

“我们对这一过程的每一步了解得越多，就越能精确地进行干预，”Byrne说。“这将使我们能够更接近为胰腺癌患者提供持久的、长期的免疫反应。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Vivien I. Maltez et al, Agonistic anti-CD40 antibody treatment converts resident regulatory T cells into activated type 1 effectors within the tumor microenvironment, Immunity (2026). DOI: 10.1016/j.immuni.2026.03.011.