自身免疫病影响着全球5%至10%的人口，类风湿关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等均属此列。这些疾病的共同特征是免疫系统错误地将自身组织当作外来病原体攻击。然而，为何部分淋巴细胞能够突破免疫系统的多重“刹车”机制，至今仍是个谜。一个早在20世纪50年代就被提出的假说认为，淋巴细胞中发生的体细胞突变—即后天获得而非遗传的DNA变化—可能解除了免疫耐受的约束，从而驱动自身免疫反应。但由于技术限制，这一假说长期未能得到验证。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Polyclonal selection of immune checkpoint mutations in thyroid autoimmunity”的研究报告中，来自威康桑格研究所和剑桥大学医院等机构的科学家们通过研究，利用高精度单分子DNA测序技术NanoSeq首次在甲状腺自身免疫病中找到了支持这一假说的有力证据。

文章中，研究人员以桥本甲状腺炎和格雷夫斯病这两种常见的甲状腺自身免疫病为模型，分析了患者甲状腺组织中的B细胞。他们发现，在多个患者体内，大量独立的B细胞克隆获得了关键免疫检查点基因的功能丧失性突变。其中最常见的两个基因为TNFRSF14（编码HVEM蛋白）和CD274（编码PD-L1蛋白），其他免疫相关基因也检测到较少的突变事件。在高度发炎的活检样本中，研究者甚至检测到数十到数百个独立的携带免疫检查点突变的细胞克隆。

进一步的分析手段—包括激光显微切割、甲基化测序、空间转录组学、免疫染色、单细胞核DNA测序以及抗体合成——将这些突变精准定位到B细胞，并证实其中部分B细胞具有自身反应性。更为惊人的是，研究人员发现了TNFRSF14基因的双等位基因失活，以及单个克隆携带多达4至6个驱动突变的现象。尽管每个突变克隆在组织中占比较小（通常低于1%），但所有克隆加总起来，携带驱动突变的B细胞在患者体内占据了相当可观的比例。

这项研究首次在常见自身免疫病中系统性地证明了体细胞突变能够帮助淋巴细胞逃避免疫耐受检查点，同时研究人员还揭示了自身免疫中一种类似于癌症的“体细胞进化”过程—多个B细胞克隆独立地、趋同性地失活相同的免疫检查点基因，部分B细胞克隆在症状出现前多年就已悄然积累了多个驱动突变，这一现象以往仅见于癌症。

值得注意的是，既往研究已表明，无论是通过实验手段人为失活上述基因，还是在癌症免疫治疗中阻断相关通路，均可诱发甲状腺自身免疫病。而本研究直接在这些患者的病变组织中检测到了上述基因的高频突变，形成了完整的证据链条。研究者指出，目前自身免疫病的治疗主要依赖广谱免疫抑制，这会使患者面临感染风险及其他并发症。如果本研究的发现得到进一步证实，未来有望实现更精准的诊断和治疗策略。当然，目前仍需更多研究来确认这些突变究竟是自身免疫病的根本原因，还是疾病进程中的加剧因素。研究人员已在其他自身免疫病中观察到类似现象，但这些初步结果尚待深入验证。

Chris Goodnow教授指出，这就像当年NASA修复了哈勃望远镜的光学镜片，突然之间，所有的恒星和星系都变得清晰无比，而且发生的事情比我们想象的要多得多，这项研究为理解自身免疫病的分子机制打开了一扇全新的窗口。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nicola, P.A., Lawson, A.R.J., Tidd, A. et al. Polyclonal selection of immune checkpoint mutations in thyroid autoimmunity. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10493-9