食管鳞状细胞癌（OSCC）是食管癌最主要的组织学亚型，其五年生存率仍仅为20%。转移性食管鳞癌的治疗主要依靠细胞毒性化疗，目前也逐步联合免疫检查点抑制剂开展治疗。尽管大量基因组研究已经揭示了多个潜在治疗靶点，但至今仍未有专门针对食管鳞癌的分子靶向抑制剂获批应用于临床。

这种尚未被满足的临床需求，加上全新药物研发成本高昂、失败率居高不下的现实，使得对已上市药物进行重定位、拓展新适应症的策略展现出显著优势。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂（palbociclib（Palbo）、abemaciclib和ribociclib）便是极具潜力的重定位药物，已作为G1-S期检查点阻断剂获批用于乳腺癌治疗。

食管鳞癌中普遍存在细胞周期信号通路异常，如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（CDKN2A）失活、细胞周期蛋白D1（CCND1）基因扩增等，为CDK4/6抑制剂应用于食管鳞癌提供了理论依据。然而，帕博西尼单药治疗食管鳞癌的一项Ⅱ期临床试验并未观察到客观缓解。这一结果并非否定其治疗价值，而是凸显了联合协同治疗策略的必要性，正如CDK4/6抑制剂联合激素受体拮抗剂在雌激素受体阳性乳腺癌中取得的显著成功。

该团队已有研究发现，与酪氨酸激酶抑制剂联用可通过抑制促存活信号通路，部分恢复肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性，实现更显著的细胞周期阻滞。但这种双药联合方案仍面临毒性叠加、体内代谢特征差异以及组织分布不一致等问题，限制了其临床转化前景。

基于上述前期发现，作者提出靶向调控耐药相关的氧化还原稳态，可能是克服CDK4/6抑制剂耐药的有效策略。细胞氧化还原稳态是还原反应与氧化反应之间维持的关键动态平衡，活性氧水平的改变可打破这一平衡，而高水平活性氧在肿瘤中会呈现出促癌或抑癌的双重情境依赖性效应。

在新兴肿瘤治疗策略中，纳米酶是一类具有酶模拟催化活性的纳米材料，因可调控活性氧水平、调节免疫应答、干预氧代谢及信号通路而受到广泛关注。具有多酶模拟活性的纳米酶可利用肿瘤微环境的内源性特征，如弱酸性、缺氧、高过氧化氢及高谷胱甘肽水平等催化产生大量活性氧或消耗谷胱甘肽，从而诱导致死性氧化应激。

近期研究已证实，调控氧化还原稳态可使耐药菌株或耐药肿瘤重新恢复药物敏感性。有研究者开发了具有核酸酶模拟活性的铂纳米酶，通过诱导氧化性DNA断裂克服肿瘤耐药。据此，该研究设想引入纳米酶作为外源性活性氧调控剂，与CDK4/6抑制剂产生协同治疗效应。

图1二维Pd/s-CALDH@Palbo纳米片协同抗肿瘤效应示意图（摘自Small）

该研究提出一种纳米酶介导的药物重定位策略，通过多催化通路克服食管鳞癌对CDK4/6抑制剂的耐药。作者合成了负载帕博西尼的纳米钯负载单层钴铝层状双氢氧化物（Pd/s-CALDH@Palbo）。机制研究表明，帕博西尼诱导的G1-S期阻滞会触发泛ERBB通路代偿性激活与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）上调，进而介导食管鳞癌细胞产生耐药。

Pd/s-CALDH@Palbo兼具类过氧化物酶、类氧化酶、类过氧化氢酶和类谷胱甘肽氧化酶活性，能够产生活性氧与氧气，同时消耗谷胱甘肽，破坏氧化还原稳态。体内外实验证实，Pd/s-CALDH@Palbo可引发剧烈的活性氧爆发，抑制泛ERBB通路与GPX4表达，使食管鳞癌细胞对凋亡和铁死亡更为敏感。该研究为精准肿瘤学领域提供了一种可行且具有代表性的纳米酶介导药物重定位参考。

参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202514464