胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管手术、化疗与放疗技术不断进步，GBM仍是临床上面临的巨大挑战，患者预后极差、长期生存率极低。免疫治疗已彻底改变多种癌症的治疗格局，但其在GBM中的疗效仍十分有限。

主要障碍包括：血脑屏障（BBB）会限制抗体、核酸等生物制剂的递送；以及高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是核心调控细胞，占肿瘤内细胞总数的30%–50%。TAM与肿瘤细胞的直接相互作用会促进肿瘤生长与免疫逃逸，这凸显出亟需研发既能穿透血脑屏障、又能重编程免疫抑制微环境的治疗策略。

双特异性细胞衔接器（BiCE）是近年来极具前景的一类免疫疗法，其设计目的是将T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞重定向至肿瘤细胞。靶向先天免疫细胞的第二代衔接器提供了另一种策略，有望在安全性与有效性上实现突破。在GBM中，TAM含量高且具有可塑性，是理想的重定向靶点。

RP-182肽可结合CD206，并通过促进溶酶体活化与凋亡通路，将M2样巨噬细胞重编程为促炎M1表型。此外，ErbB2（HER2）作为在GBM中频繁过表达的受体酪氨酸激酶，已成为靶向治疗的可靠肿瘤抗原。综上，这些发现为构建靶向CD206与ErbB2的双特异性巨噬细胞衔接器（BiME）提供了理论依据，可桥接TAM与胶质瘤细胞，促进巨噬细胞介导的肿瘤清除。

然而，包括BiME在内的BiCE临床转化仍面临显著局限。相比之下，利用信使RNA（mRNA）在体内表达BiCE具有多重优势：mRNA可灵活、规模化生产，不整合入基因组，并可使宿主细胞原位局部合成复杂且难以制备的蛋白。对于GBM，将mRNA直接递送至肿瘤区域可克服递送难题，实现对免疫微环境的精准调控。但由于血脑屏障的存在以及缺乏靶向、响应型递送系统，mRNA向脑部的有效递送仍极具挑战。

脂质纳米颗粒（LNP）作为主流的非病毒mRNA载体，已在全身应用中取得成功，但其用于GBM治疗仍存在障碍，尤其是血脑屏障穿透、肿瘤特异性与胞内递送效率。为解决这些问题，研究者开发了整合靶向配体与响应元件的多功能LNP。

此外，pH响应型电荷反转脂质可在酸性TME中增强摄取，并在pH<6.8时通过质子化破坏膜结构促进内体逃逸。同时，谷胱甘肽（GSH）响应系统可在还原性肿瘤微环境中实现药物的肿瘤选择性释放，这对常伴随高GSH水平的化疗耐药GBM尤为重要。

PL@mBiME介导TAM重编程及肿瘤吞噬，协同增强GBM固有免疫与适应性免疫（摘自nature communications）

在本研究中构建了一种包载双特异性巨噬细胞衔接器mRNA（mBiME）、并表面修饰抗PD-L1抗体（aPD-L1）的酸响应电荷反转脂质纳米颗粒（PL@mBiME）。该BiME由靶向ErbB2的单链可变区片段（scFv）与靶向CD206的TAM重编程肽RP-182组成。该LNP可响应肿瘤微环境，通过电荷反转增强肿瘤摄取，并实现GSH触发的aPD-L1释放，从而在肿瘤部位共递送mBiMEmRNA与免疫检查点抑制剂。

BiME表达后可增强胶质瘤细胞与TAM的相互作用，将巨噬细胞重编程为抗肿瘤M1表型，并促进抗原呈递与吞噬作用。联合PD-L1阻断，该策略可重塑GBM免疫微环境并激发强效抗肿瘤免疫。研究结果表明，该策略显著提升了mRNA递送效率与治疗效果，为基于mRNA的GBM免疫治疗提供了极具前景的新方向。