碱基编辑再立新功，刘如谦团队最新Nature子刊

2026-04-17 16:27:42
来源：医药头条

Zellweger谱系障碍(ZSD)是由过氧化物酶体生物合成所需的PEX基因的双等位基因功能缺失变异引起的，过氧化物酶体生物合成对正常细胞代谢和信号传导至关重要。PEX1-p.G843D (c.2528G>A)等位基因存在于大约30%的ZSD患者中，经常导致慢性肝病，这些慢性肝病可以发展为肝硬化、肝细胞癌和神经健康退化。

2026年4月14日，美国哈佛大学刘如谦、杰克逊实验室Cathleen M. Lutz共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=26.7）在线发表题为In vivo base editing rescues liver pathophysiology and peroxisome dysfunction in a mouse model of Zellweger spectrum disorder的研究论文。

该研究开发了一种腺嘌呤碱基编辑器（ABE）策略，通过单次静脉注射，成功纠正了ZSD小鼠模型肝脏中的致病突变，恢复了过氧化物酶体功能，逆转了肝脏病理和代谢异常。

过氧化物酶体是支持真核细胞信号传导1–3和哺乳动物生理稳态的代谢膜结合细胞器。它们是成熟胆汁酸、血小板活化因子、二十二碳六烯酸和醚类脂(例如缩醛磷脂)的生物合成所必需的，是髓磷脂的主要成分。

它们参与支链和极长链(≥22个碳)脂肪酸(BCFAs和VLCFAs)以及脂质氧化副产物过氧化氢的分解代谢。过氧化物酶体还与罕见和常见疾病的病因学有关，并在哺乳动物肝脏、神经和感觉系统的发育和功能中发挥重要作用。

ZSD是由编码正常过氧化物酶体稳态所需过氧化物酶的13个PEX基因中任何一个的双等位基因功能缺失变异引起的。PEX1是AAA ATP酶蛋白家族的一员，也是过氧化物酶体组装所需的PEX 1–PEX 6–PEX 26输出体复合物的重要组成部分。部分功能丧失的PEX1-p.G843D (c.2528G>A)变异体约占所有ZSD等位基因的30%。

与残留活性一致，具有至少一个PEX1-p.G843D等位基因的患者通常表现出比具有两个无效PEX1基因等位基因的患者更温和的表型和更退化的病程，这些患者通常不能活过生命的第一年。PEX1-p.G843D等位基因和零PEX1等位基因复合杂合的个体通常表现为中度疾病严重程度。

腺嘌呤碱基编辑策略（图源自Nature Biomedical Engineering）

在这里，研究人员报道了腺嘌呤碱基编辑策略的开发和应用，以纠正已建立的纯合Pex1-p.G844D ZSD小鼠模型，该模型显示了在患者中发现的肝脏病理和代谢功能障碍。通过将编码ABE8e-V106W的AAV9静脉注射入新生和4周龄小鼠，在大块肝脏中实现了高达60%的致病等位基因纠正。通过恢复过氧化物酶体功能，碱基编辑消除了超长链和支链脂肪酸以及有毒的C27胆汁酸中间体的大量积累。

在血液、肝脏和脑组织中，植烷酸(一种支链脂肪酸，当积累时会变得有害)水平的增加是正常的。对纯合子Pex1-p.G844D小鼠的治疗导致肝脏转录组和组织病理学的进行性、剂量依赖性正常化，并伴有体重增加。

将ABE8e-V106W mRNA的非病毒脂质纳米粒递送至4周龄的小鼠也在27%的大体积肝细胞中产生Pex1-p.G844D等位基因的校正。在患者来源的成纤维细胞中，碱基编辑纠正了超过80%的PEX1-p.G843D等位基因，并恢复了过氧化物酶体稳态。全基因组实验和计算脱靶分析发现小鼠或人类基因组中的脱靶编辑最少。

总的来说，这些发现表明，在一定年龄范围内的肝脏碱基编辑可能有益于ZSD患者，并为开发精确的基因纠正治疗提供了基础，这些治疗解决了广泛的过氧化物酶体障碍的根本原因。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01651-5