树突状细胞（DC）被认为是肿瘤微环境（TME）中的主要抗原呈递细胞（APCs），通过主要组织相容性复合体II类（MHC-II）协调T细胞的反应。然而，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）对TME内抗原呈现的贡献仍大多未被充分探讨。

2026年4月10日，清华大学蓝勋、Wang Mingchao、林欣、中国医学科学院高亦博共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Pan-cancer macrophage atlas uncovers that MHC-IIhigh TAMs induce Treg activation through physical interactions”的研究论文。通过整合10种癌症的单细胞RNA-seq数据，研究发现肿瘤富集TAM普遍表现出较高的吞噬作用和MHC-II介导的抗原呈现，这与典型的肿瘤促进型M2巨噬细胞不同。

MHC-II^high TAM优先与跨癌症的调控T细胞（Tregs）相互作用。通过肺腺癌小鼠模型，研究证明MHC‑II^high TAMs 通过抗原呈递及直接接触机制促进 Tregs 的活化与增殖；而敲除 MHC‑II^high TAMs 则能抑制 Tregs 活化并延缓肿瘤生长。此外，接受免疫治疗的患者临床数据集分析显示，MHC‑II^high TAMs 的存在与免疫治疗耐药性相关。综上，本研究重新定义了肿瘤微环境中巨噬细胞的抗原呈递功能，并揭示了以 MHC‑II^high TAMs 为靶点的新型治疗策略。

抗原呈递细胞（APCs）主要由DC和巨噬细胞组成，是适应性免疫激活的基石。MHC-II介导的抗原加工与呈递对于CD4+ T细胞活化并分化为辅助性T细胞亚群至关重要。这一过程进一步促进淋巴结内B细胞活化，在组织中启动高效且特异性的免疫应答。DCs通过模式识别受体摄取并捕获来自细菌、病毒和肿瘤细胞的外源抗原，随后从组织迁移至淋巴结，通过激活CD4+ T细胞启动适应性免疫应答。组织巨噬细胞在T细胞分泌的干扰素作用下被激活，将吞噬处理的多肽呈递给辅助性T细胞并使其活化。在抗肿瘤免疫中，DCs作为主要抗原呈递细胞，捕获肿瘤发生过程中产生的新抗原，并通过MHC-II途径启动T细胞免疫应答。然而，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中由MHC-II介导的抗原加工与呈递作用却鲜有研究，这可能与TAMs普遍被归类为M2型巨噬细胞有关。MHC-II分子通常被视为M1型巨噬细胞的标志物，而在M2型巨噬细胞上表达水平较低。这种分类方式主要基于体外使用1型或2型细胞因子刺激巨噬细胞的实验结果。

TAMs表现出多种强效的调控功能，这些多样的功能也对应于形态和细胞表面标记表达的变化，强调了TAM的异质性。单细胞技术的发展以无偏方式极大拓展了对TAMs分子多样性的认知，并得以鉴定出功能各异的TAMs亚群。然而，与正常细胞类似，TAMs的功能多样性不仅受其个体发育过程调控，还与其起源细胞及局部组织微环境密切相关。Tregs也是影响肿瘤微环境的关键因素。因此，靶向Tregs是癌症免疫治疗中的重要方法。然而，肿瘤微环境中调控Treg功能的具体机制尚未完全阐明。研究表明，从患者肿瘤组织中分离的Tregs可通过抗原持续刺激及后续TCR信号通路而处于活化状态。传统观点认为，DCs是活化Tregs的主要抗原呈递细胞，而巨噬细胞在向Tregs呈递抗原中的作用则常被忽视。

本研究对10种癌症类型的单细胞RNA测序数据进行整合分析，构建了全面的泛癌TAMs图谱。研究鉴定出一类肿瘤富集的巨噬细胞亚群，其特征为吞噬能力增强、MHC-II介导的抗原呈递水平升高，而这些特征通常与免疫抑制型TAMs无关。在肺腺癌小鼠模型中，研究观察到肿瘤诱导4周后，瘤内巨噬细胞显著扩增，同时伴随吞噬能力增强与MHC-II分子表达升高。研究将这类肿瘤特异性TAMs定义为MHC-II^highTAMs。机制上，IFN-γ-STAT1轴的活化可选择性增强巨噬细胞中MHC-II依赖的抗原呈递作用，而不改变其M1/M2极化状态，提示抗原呈递功能的调控可能独立于驱动巨噬细胞极化的信号通路。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

研究对物理互作细胞RNA测序（PIC-seq）数据集29的分析及免疫荧光染色结果显示，在人类肿瘤组织中，MHC-II^high TAMs与Tregs在空间上紧密相邻，在肿瘤微环境中形成直接物理接触。在小鼠模型中，MHC-II^high TAMs在呈递TCR特异性抗原时可促进Treg活化。与之一致，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤及Kras突变/p53缺陷小鼠肿瘤中，TAMs与Tregs的丰度呈正相关。在体内靶向清除这类TAMs可抑制Treg活化并延缓肿瘤进展。此外，临床免疫治疗数据集进一步表明，MHC-II^high TAMs的存在与免疫治疗耐药相关。综上，这些结果支持一个新模型：MHC-II^high TAMs可结合Tregs，并与免疫调节型肿瘤微环境及临床预后相关，其功能意义超越了经典的M1/M2极化范式。

原文链接：10.1016/j.celrep.2026.117230