胰腺导管腺癌是最致命的癌症之一，其关键原因在于它难以早期发现和治疗。一个核心科学谜题是：为什么几乎所有胰腺中都存在的、携带致癌KRAS突变的早期病变，绝大多数能保持良性数十年，而只有极少数会突破限制、发展成致命恶性肿瘤？

2026年4月15日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Scott W. Lowe团队在Cell 在线发表题为“Oncogenic and tumor-suppressive forces converge on a progenitor niche at the benign-to-malignant transition”的研究论文，该研究发现，胰腺癌的恶性转变并非仅仅是积累更多突变，而是依赖于一种特殊的“祖细胞样”细胞状态。这种状态像一个“关键枢纽”，将驱动突变、细胞可塑性（转变身份的能力）和异常的肿瘤微环境三者联系在一起。p53等关键抑癌基因的核心功能，正是抑制这个危险“枢纽”的激活与扩张，从而在早期成功拦截癌症。

另外，2026年3月30日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Scott W. Lowe团队（Zhang Zeda为第一作者）在Cell 在线发表题为“A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy”的研究论文，综合分析现在表明，uPAR 在富含 TP53 和 RAS 通路突变的实体肿瘤中广泛表达。这些肿瘤处于一种类似祖细胞的状态，由具有衰老特征的 uPAR 阳性基质细胞所支持。人类 uPAR CAR T 细胞能够清除肿瘤细胞及其基质支持，诱导在不同模型中持久的退化，消除全身性转移，并通过诱导衰老的疗法得到增强。重要的是，这些细胞在人类免疫系统重建的小鼠中实现了强大的抗肿瘤活性，且不会导致持续的骨髓抑制。总之，这些发现确立了 uPAR 作为一种广泛适用的 CAR T 目标，能够克服实体肿瘤治疗中的主要障碍。

发现“危险状态”：连接突变、可塑性与微环境的枢纽

研究团队利用能模拟人类胰腺癌进展的基因工程小鼠模型，结合高分辨率的单细胞和空间转录组学技术，得以“实时观察”肿瘤从无到有的全过程。他们发现，在携带KRAS突变的癌前细胞中，存在一个转录特征独特的亚群。这些细胞表现出类似胚胎发育中祖细胞的特性，具有高度的可塑性和与周围环境通讯的潜能。更重要的是，在这个细胞亚群中，致癌程序（由KRAS驱动）和肿瘤抑制程序（由p53、CDKN2A、SMAD4等控制）被共同激活，形成一种类似“细胞衰老”但又高度活跃的矛盾状态。

研究者将此状态定义为控制恶性转变的“枢纽”。当这些细胞出现时，它们并非被动生长，而是主动重塑其周围环境。空间分析显示，这些细胞所在的局部微环境会逐步被“改造”，逐步形成与侵袭性胰腺癌相似的促纤维化和免疫抑制的特征，如同在体内预先搭建了一个支持肿瘤生长的“巢穴”。

文章模式图（图源自Cell ）

抑癌基因如何“设防”：p53的“清除”与KRAS的“维持”

研究表明，p53是限制这个危险“枢纽”的核心守卫。在功能正常时，p53能促进这些祖细胞样状态的消退，抑制其扩张，并随之瓦解其已构建的、利于肿瘤的微环境，使组织恢复稳态。相反，一旦p53功能丧失，这个“闸门”便被打开。祖细胞样细胞会持续扩增，驱动上皮细胞向间质细胞的转变（EMT），并稳固地形成一个“免疫特权”的微环境，最终推动无可挽回的恶性转化。

与之对应，致癌KRAS信号的作用是“维持”这一状态。有趣的是，即使在癌前阶段，用药物短暂抑制KRAS信号，就足以清除这些祖细胞样细胞，并破坏其构建的异常微环境，从而显著延迟甚至阻止癌症的发生。这揭示了在恶性转变的早期，肿瘤细胞对这种危险状态的依赖是脆弱的，从而为干预提供了“机会窗口”。

科学意义与临床前景

这项研究首次在时空维度上，将驱动突变、特定的细胞可塑性状态和组织微环境重塑三者动态地联系起来，构建了一个理解胰腺癌恶性起源的新框架。它阐明，恶性转变是一个由特定细胞状态协调的、多层次的、动态的组织重构过程，而不仅仅是细胞自身获得更多突变。

在治疗上，这一发现具有双重启示：

首先，它揭示了p53等抑癌基因的“防癌”机制，在于遏制这种危险的细胞状态和组织重塑。其次，更重要的是，它指出“清除祖细胞样状态”是干预恶性转变的可行策略。在p53失活之前，靶向KRAS或其下游信号，或直接靶向维持该状态的分子程序，有望在癌症尚未形成之时就将其“扼杀在摇篮中”，为实现真正的癌症“拦截治疗”提供了关键的生物学依据和潜在的时间窗口。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00333-8