膀胱癌因其高度异质性和免疫逃逸能力，长期面临治疗挑战。2026年4月8日，中国药科大学郑禄枫研究员和复旦大学附属华山医院姜昊文教授团队在PNAS 在线发表题为“Spatial multiomics profiling reveals ZFP36-mediated immunometabolic reprogramming in bladder cancer”的研究论文。该研究通过整合空间代谢组学与空间转录组学，系统描绘了膀胱癌组织中不同区域的代谢与转录图谱，揭示了肿瘤区域间显著的异质性及免疫相关的代谢重编程现象。

研究进一步鉴定出锌指蛋白ZFP36作为一个关键的免疫调控因子。利用全身敲除和T细胞特异性条件敲除小鼠模型，作者发现ZFP36缺失可降低T细胞活化阈值，增强肿瘤内T细胞浸润。机制上，ZFP36通过促进C1QBP mRNA的降解，抑制T细胞活化和细胞毒性功能。值得注意的是，ZFP36敲除与抗PD-1免疫治疗联合应用产生了显著的协同抗肿瘤效果。

此外，空间代谢组学与空间转录组学的关联分析显示，ZFP36高表达区域伴随鞘脂、核苷酸、胆碱及胆固醇代谢的广泛紊乱，提示ZFP36通过C1QBP影响线粒体功能。总之，该研究不仅揭示了ZFP36-C1QBP轴在膀胱癌免疫代谢调控中的核心作用，也为开发靶向ZFP36的免疫治疗策略提供了理论依据和潜在干预方向。

膀胱癌因其高度异质性和免疫逃逸能力，一直是临床治疗中的重大挑战。尽管近年来高通量组学技术已广泛应用于肿瘤研究，但传统方法往往忽略了细胞和分子在组织中的空间分布信息，而这对于理解肿瘤微环境中的复杂交互作用至关重要。为突破这一局限，研究人员整合空间代谢组与空间转录组技术，系统描绘了膀胱癌不同区域的代谢与转录异质性景观，揭示了肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞之间的代谢重编程机制。

在这项发表于PNAS的研究中，团队采用MALDI-MSI空间代谢组和10× Genomics空间转录组对膀胱癌及癌旁组织进行联合分析。通过对组织切片中不同细胞类型的注释，发现肿瘤区域主要富集多胺、异鸟嘌呤等代谢物，而淋巴细胞和巨噬细胞区域则以甘油磷脂类代谢物为主。基因表达分析同样显示出显著的空间异质性，提示肿瘤微环境中存在复杂的免疫-代谢交互网络。

进一步通过WNN分析整合代谢与转录数据，研究者发现锌指蛋白ZFP36在淋巴细胞区域显著高表达，并与患者总体生存率呈负相关。免疫荧光和免疫组化结果显示，ZFP36在膀胱癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织，且ZFP36高表达区域CD8⁺ T细胞浸润减少、肿瘤细胞增殖活跃。TCGA数据库分析也证实，ZFP36高表达的膀胱癌患者预后更差。

为验证ZFP36的功能，研究团队构建了Zfp36全身敲除小鼠和T细胞特异性条件敲除小鼠模型，并通过BBN诱导或MB49原位移植建立膀胱癌模型。结果显示，Zfp36敲除显著延缓肿瘤发生，降低肿瘤负荷，延长生存期，同时伴随CD8⁺ T细胞浸润增加和肿瘤细胞凋亡率上升。在弱TCR刺激下，Zfp36敲除的T细胞表现出更强的克隆扩增和效应功能，提示ZFP36是维持T细胞静息状态的关键免疫抑制因子。

机制上，研究人员发现ZFP36通过识别并结合C1QBP mRNA的3’UTR区域，促进其降解，从而抑制T细胞活化相关基因的表达。CLIP-qPCR、RIP和荧光素酶报告实验均证实了二者的直接结合。C1QBP是线粒体代谢的重要调控分子，其表达水平在ZFP36敲除的T细胞中显著升高。空代空转联合分析表明，ZFP36高表达区域及C1QBP低表达区域中，鞘脂代谢、胆碱代谢、谷胱甘肽代谢等通路发生明显变化，提示ZFP36-C1QBP轴通过调控线粒体功能和代谢稳态影响T细胞的活化状态。

在治疗策略方面，将Zfp36敲除与抗PD-1抗体联合应用，可进一步抑制肿瘤生长，诱导更强的CD8⁺GZMA⁺ T细胞浸润和肿瘤细胞凋亡，显示出显著的协同抗肿瘤效果。这表明，靶向ZFP36可能是提升免疫检查点抑制剂疗效的新策略。

综上，该研究通过空间多组学技术揭示了膀胱癌中ZFP36介导的免疫代谢重编程机制，提出了ZFP36-C1QBP轴作为免疫治疗新靶点的可能性。未来结合T细胞特异性递送系统，靶向ZFP36或C1QBP的策略有望为膀胱癌及其他实体瘤的精准免疫治疗提供新思路。

DOI:10.1073/pnas.2505125123