造血干细胞是血液系统的“种子细胞”，负责终身产生所有类型的血细胞。在哺乳动物胚胎发育过程中，胎儿肝脏是造血干细胞扩增和功能成熟的核心场所。然而，这一时期的造血干细胞处于高度增殖状态，极易受到DNA复制压力和基因毒素的攻击。尽管细胞存在多种DNA修复机制，但胎儿肝脏造血干细胞的内在保护逻辑仍有大量未知。

胎儿肝脏造血干细胞中的“分子守护者”

研究团队发现，在造血系统中特异性敲除负责催化tRNA-m¹A58修饰的甲基转移酶Trmt61a后，小鼠胎儿肝脏中的造血干细胞出现显著的分化阻滞和大量凋亡，长期造血重建能力完全丧失。这表明，tRNA-m¹A58修饰是胎儿造血干细胞生存与功能所必需的“分子开关”。

Trmt61a缺失导致tRNA-m¹A58修饰水平下降，进而引发一个精妙的连锁反应：核糖体在翻译富含精氨酸CGG密码子的mRNA时发生“卡顿”。其中，编码转铁蛋白受体（Tfrc）的mRNA恰好高度富集此类密码子，其翻译过程受到严重抑制。

Trmt61a缺失导致胎儿肝脏发育异常（图源自Blood）

Tfrc蛋白是细胞摄取铁离子的关键“守门员”。其表达下降导致造血干细胞内铁离子稳态失衡，活性氧（ROS）水平异常升高，进而诱发严重的DNA损伤。最终，造血干细胞的功能走向衰竭。使用铁螯合剂处理模拟这一过程，或使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）处理，则可部分挽救上述缺陷。

关键证据：密码子“同义突变”的功能拯救

为了直接证明Arg-CGG密码子是问题的核心，研究团队巧妙地进行了密码子替换实验。他们发现，将Tfrc mRNA中受影响的Arg-CGG密码子同义突变为不受影响的Arg-CGC密码子，能够部分恢复Tfrc蛋白的表达，并显著挽救Trmt61a缺失导致的造血干细胞铁缺乏、ROS升高、DNA损伤及功能缺陷。这一结果强有力地证明了Trmt61a是通过tRNA-m¹A58修饰特异性调控Tfrc的翻译。

Trmt61a通过tRNA-m¹A58解码Arg-CGG密码子调控Tfrc（图源自Blood）

有趣的是，该研究还发现tRNA-m¹A58介导的翻译调控具有发育阶段特异性。在成年骨髓造血干细胞中，该修饰主要通过调控Tsc1（Ala-GCA）来影响mTORC1信号通路；而在胎儿肝脏造血干细胞中，则主要通过调控Tfrc（Arg-CGG）来维持铁稳态。这表明，相同的RNA修饰在不同的发育阶段可以调控截然不同的下游靶点和生物学过程，以适应造血干细胞在不同时期的功能需求。

总之，这项研究首次建立了“Trmt61a-tRNA-m¹A58-Tfrc-铁稳态-ROS-DNA损伤”这一完整的调控轴线，阐明了一种全新的RNA修饰通过控制“翻译-代谢”轴来精细调控造血干细胞命运的机制。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4