α-疱疹病毒，单纯疱疹病毒1型（HSV-1），是一种常见的嗜神经病原体，可在中枢神经系统（CNS）和外周神经系统中进行跨神经元传播。其在中枢神经系统内的跨神经元传播使得病毒能够迅速感染整个大脑，并可能因感染和炎症导致的神经元损伤而引发危及生命的疱疹性脑炎。

此外，HSV-1感染可导致神经元内磷酸化tau蛋白的积累，从而增加阿尔茨海默病（AD）的风险，并可能通过跨神经元传播至其他脑区，进一步促进AD病理级联反应。HSV-1沿神经环路传播的能力使其成为一种可用于神经环路绘图的自我扩增示踪剂。

尽管神经科学家广泛使用其作为病毒示踪剂，但关于病毒在神经元间的传播是否具有突触特异性，特别是关于非突触释放及其对环路图解读的影响，一直存在相当大的争议。因此，深入理解HSV-1跨突触传播的详细机制，对于提升作者管理此类感染以及研究神经系统连接组的能力至关重要。

越来越多的证据表明，HSV-1可以借助驱动蛋白马达沿轴突进行顺向运输。据推测，HSV-1与驱动蛋白马达辅助的致密核心囊泡（DCV）运输共享相似的机制，因此优先定向朝轴突末梢移动。

透射电子显微镜（TEM）成像研究表明，轴突膨体和生长锥可能是HSV-1颗粒包膜形成的位点，病毒粒子通过胞吐作用释放，这可能与DCV的分泌过程相似。因此，理解HSV-1的组装和释放过程对于确定其如何从轴突（尤其是末梢）排出至关重要。

近期研究表明，生长锥中的肌动蛋白细胞骨架对于HSV-1高效地从轴突排出是必需的。另一种嗜神经疱疹病毒——伪狂犬病病毒，被认为可以不依赖于神经元活动而从轴突排出。

尽管有这些认识，作者对HSV-1的轴突排出过程仍知之甚少。关于HSV-1是特异性利用突触连接的分子机制，还是以非特异性方式更广泛地传播，作者的理解仍存在空白。

这种机制上的不明确性也延伸至许多其他嗜神经病毒，包括麻疹病毒、黄热病毒、西尼罗河病毒、水疱性口炎病毒和狂犬病毒。已知所有这些病毒均可沿神经环路进行跨神经元传播，但其传播机制尚缺乏明确的解释。

模式机理图（图片源自Nature Neuroscience）

尽管病毒跨突触传播的机制尚未被充分理解，但关于这些过程步骤如何运作已有一些引人关注的线索。HSV-1感染可诱导自发性Ca²⁺内流，并且HSV-1通过胞吐作用从轴突末梢排出。

有趣的是，已观察到SNARE蛋白VAMP2和神经肽Y与HSV-1在轴突中共运输，提示HSV-1可能利用突触囊泡分泌途径进行运输。然而，Ca²⁺依赖的突触胞吐机制是否参与HSV-1的突触前排出仍不清楚。此外，病毒从突触前神经元排出后，如何进入突触后神经元也尚不明确。

HSV-1 H129株（H129）是1977年从一名疱疹性脑炎患者体内分离得到的临床毒株。它在包括人类、卷尾猴、树鼩和小鼠在内的多种物种的神经元中，表现出相似的感染、复制和顺向传播特征。

它是目前已知的唯一优先进行顺向跨神经元传播的毒株。在本研究中，作者证明H129通过劫持Ca²⁺依赖的突触前分泌机制和网格蛋白介导的突触后内吞作用，以突触特异性的方式进行跨突触传播。

这些发现将为未来管理和控制嗜神经病毒感染的努力提供支持，并有助于开发基于H129的、更精确可靠的神经环路示踪剂。

中国科学院武汉病毒研究所博士生秦海滨为该论文的唯一第一作者，中国科学院罗敏华研究员，华中科技大学同济医学院韩芸耘教授，重庆邮电大学赵从健研究员，深圳大学医学部刘星教授，中国科学院武汉病毒研究所曾文波研究员，中国科学院精密测量科学与技术创新研究院周欣研究员、熊峰作为共同通讯作者。该工作经历8年，得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、武汉市重点研发计划、湖北省自然科学基金、江苏省重大科研设施项目、华中科技大学跨学科研究项目等基金的联合支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02254-8