EGFR和KRAS突变和ALK重排是肺腺癌(LUAD)中最常见的致癌驱动因素。针对这些驱动因素的治疗已经取得了重大进展，并获得了令人印象深刻的临床益处。例如，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如吉非替尼和奥希替尼对EGFR突变型LUAD患者有效，而阿来替尼或洛拉替尼对ALK融合型LUAD患者有效，而sotorasib和adagrasib(KRASG12C突变的2种特异性抑制剂)经常用于KRASG12CLUAD患者。

尽管有这些令人鼓舞的观察结果，分子靶向治疗经常遇到不完全反应，并且患者的疾病复发几乎是不可避免的。癌症休眠是指癌细胞维持存活但不快速增殖的状态，仍然是肺癌有效分子靶向治疗的巨大障碍。

临床上癌症休眠的一个很好的例子是微小残留病，其中一小部分恶性细胞在靶向治疗期间持续存在，经常逃避根除。细胞周期蛋白D1的下调和细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27的上调在休眠细胞中经常是明显的，其阳性作为休眠的指示。

一方面，这些休眠的癌细胞暂时停止细胞分裂，甚至进入G0期，使它们能够逃避抗癌药物的细胞毒性作用。另一方面，一旦这些细胞在遗传或表观遗传学上获得足够的强度，或者微环境变得更有利，它们可以重新进入细胞周期并恢复生长。在分子靶向治疗过程中如何触发和维持癌症休眠仍然是开发更好的策略以克服休眠相关的耐药性的重要问题。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation）

在这里，研究人员发现针对EGFR突变体、KRAS突变体或ALK融合肺癌的分子治疗诱导胆固醇生物合成，促进癌细胞进入休眠，从而逃避药物杀伤。联合他汀类药物治疗有效地阻断了胆固醇的生物合成，阻止了癌细胞进入休眠状态，从而导致了肿瘤的显著消退。

进一步确定了在分子靶向治疗过程中持续存在并对aurora激酶抑制剂保持敏感的循环癌细胞亚群。三重靶向胆固醇生物合成、极光激酶和个体致癌驱动因子几乎根除了所有的癌细胞。治疗诱导的癌症休眠主要归因于未折叠蛋白反应的激活，特别是触发胆固醇生物合成和AKT信号的PERK-eIF2α轴。总的来说，这项工作揭示了治疗诱导的保活程序在促进癌症休眠中的意想不到的作用，并提供了一种预防耐药性的潜在有效策略。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/191735