脊椎动物的免疫系统通常分为先天免疫和适应性免疫，其中包含两类淋巴细胞，即先天性淋巴细胞（ILC）和适应性淋巴细胞。先天性淋巴细胞构成了一种异质性群体，它们缺乏抗原特异性受体，并能迅速对危险信号作出反应，而适应性免疫细胞则需要细胞分裂和分化才能成为效应细胞。

先天性和适应性淋巴细胞表现出选择性的细胞因子产生，而先天性淋巴细胞（自然杀伤细胞[NK]、ILC1、ILC2 和 ILC3 细胞）与适应性免疫细胞（CD8+T 细胞、辅助性 T 细胞[Th]1、Th2 和 Th17 细胞）的子集相对应；然而，先天性淋巴细胞的一个关键特征是无需预先致敏即可作出反应。

转录组评估揭示了 NK 细胞和 T 细胞之间的密切关系，尽管静止的 NK 细胞表现出一种“预先激活”的状态，有助于其迅速反应。NK 细胞和其他先天性淋巴细胞快速反应的另一个机制是效应基因的染色质可及性，在发育过程中获得这种特性。这与 CD4+T 细胞在增殖和分化过程中发生的染色质重塑形成了对比。具有复杂调控机制的细胞身份基因具有超级增强子（SE）结构这一特征。

2025年6月26日，美国国立卫生研究院（NIH）John J.O’Shea团队在Cell在线发表题为Selective requirement of glycosphingolipid synthesis for natural killer and cytotoxic T cells的研究论文。

该研究在自然杀伤（NK）细胞中评估超级增强子，发现了编码负责糖鞘脂（GSL）合成的酶的 Ugcg 基因。在早期造血过程中条件性删除 Ugcg 会阻断 NK 细胞的生成，但不会影响其他细胞谱系。

文章模式图（图源自Cell）

对 UGCG 的药物抑制会破坏细胞毒性颗粒和细胞毒性作用，减少病毒感染后的细胞扩增，并促进细胞凋亡。B4galt5 转录下游的酶并具有超级增强子结构。添加其产物乳糖基鞘脂（LacCer）可逆转因 UGCG 抑制而引起的细胞凋亡。

相比之下，诸如半乳糖神经节苷脂（asialo-GM1）之类的复杂 GSL 并非 NK 细胞存活和颗粒完整性的必需条件。在病毒感染期间，CD8+T 细胞中 Ugcg 和 B4galt5 的表达会上升，这与获得细胞毒性机制有关。缺乏 Ugcg 的抗原特异性 CD8+T 细胞在感染期间无法扩增。

总之，该研究揭示了 GSL 代谢在 NK 和 CD8+T 细胞生物学中的选择性和必要性作用。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00409-X