结肠直肠癌(CRC)仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，强调迫切需要更深入的机制理解和创新的治疗方法。宿主-细菌串扰的破坏加剧了结直肠癌的免疫逃逸，结直肠免疫治疗的失败通常与功能性效应子耗尽的CD8+ T (Texeff)细胞有关。

值得注意的是，这种衰竭可以通过某些细菌产物和祖细胞衰竭T (Tpex)细胞来缓解。此外，一些细菌酶已被确定为宿主细胞的表观遗传修饰剂，在病理过程中建立了一种以前未被认可的宿主-微生物群通讯模式。然而，细菌产物在结直肠癌免疫逃逸中的作用仍然知之甚少。

普拉梭菌是肠道中最丰富的细菌之一，在维持肠道稳态方面起着关键作用。普拉梭菌的缺失与几种结肠疾病有关，包括CRC和炎症性肠病(IBD)。研究表明，施用普拉梭菌可改善三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎，并增强免疫检查点阻断疗法的肿瘤抑制效果。

许多研究已确认丁酸盐和微生物抗炎分子（MAM）是普拉梭菌的生物活性成分，丁酸酯在Th17细胞中作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，MAM则阻断肠道上皮细胞中的核因子-κB（NF-κB）通路。尽管这些发现部分阐明了普拉梭菌的抗炎作用，但是普拉梭菌的肿瘤抑制生物活性成分仍然是未知的。此外，在CRC免疫检查点疗法中，普拉梭菌与宿主之间的通讯机制尚未完全阐明。

机理模式图（图源自Nature Microbiology）

在此，研究人员分析了CRC患者队列数据，并观察到粪便样本中的普拉梭菌丰度与CRC存活结果和免疫治疗反应的改善相关。在氧化偶氮甲烷加葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)和Apcmin/+小鼠CRC模型中的体外测定和实验表明，普拉梭菌提取物具有抗肿瘤活性。质谱鉴定出普拉梭菌磷酸核糖焦磷酸合成酶(fpPRPS)是一种抑制肿瘤发展和促进CD8+ T细胞反应的细菌酶。

从机理上讲，fpPRPS耗尽CRC细胞中的ATP水平，然后抑制Rab11a上的GTP-GDP交换，重新编程CRC能量代谢。这导致Rab11a降解和PD-L1运输的中断，从而降低对T细胞反应的抑制。fpPRPS对肿瘤进展的抑制是PD-L1依赖性的。fpPRPS和抗PD-1治疗协同促进小鼠CD8+ T细胞反应和肿瘤控制。这些发现表明fpPRPS是使CRC对免疫疗法敏感的潜在策略。

该研究由上海交通大学主导，仁济医院消化科硕士研究生季思琦、华中科技大学刘源辉博士、无锡市人民医院徐月节博士和中国农业大学博士生高钧照为该论文的共同第一作者。仁济医院研究员张明明、复旦大学周倩教授、华中农业大学张帅教授和中国农业大学石文标教授为该论文共同通讯作者。同时，该研究受到了仁济医院消化科房静远院士和胃肠外科张子臻教授的大力支持。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02326-2