慢性肾病（CKD）影响着全球超过 10%的人口，其特征是肾功能持续性下降，且不论引发该病症的因素为何。慢性肾病的一个显著特点是其自身持续发展的特性：一旦病情形成，即便最初的诱因已经消除，肾脏损伤仍会继续恶化。找出维持这种病理状态的分子机制对于理解疾病的发展过程以及设计有效的治疗策略至关重要。

通过使用小鼠模型，研究人员发现，出生后在肾小管上皮细胞中抑制 Hnf1b 的表达会导致非常迅速且严重的慢性肾病（CKD），其特征表现为肾小管萎缩、间质纤维化、炎症以及进行性的肾功能衰竭。Hnf1b 的缺失破坏了上皮细胞的分化，并促使原本处于静止状态的肾小管细胞突然重新进入细胞周期。

这种无计划的增殖导致复制应激、DNA 损伤、细胞凋亡和衰老，从而引发 CKD。使用 CDK4/6 抑制剂帕博西尼（palbociclib）对异常细胞周期进入进行药物抑制，略微减轻了 Hnf1b 缺陷小鼠的肾小管损伤和纤维化，这表明复制应激在 HNF1B 缺失下游参与了疾病的进展。

为了确定 HNF1B 缺失的最早分子后果，该研究定义了 HNF1B 在肾病变发生前的转录特征。这一特征在由 HNF1B 无关刺激引发的多种临床前 CKD 模型中显著降低，包括部分肾切除术、Alport综合征、缺血再灌注损伤、肾病综合征和单侧输尿管梗阻。值得注意的是，HNF1B 活性的抑制在任何明显的组织学损伤出现之前就已经发生，并且与急性肾损伤后上皮细胞修复失败有关。

肾小管应激所引发的 HNF1B 基因表观遗传抑制作用，会促使慢性肾病的恶化（图源自Science）

从机制上讲，常见的慢性肾病相关应激因素，包括蛋白尿和干扰素-γ，会降低肾小管细胞中 HNF1B 的转录活性。单细胞转录组学和染色质可及性分析显示，受损且适应不良修复的肾小管细胞在 HNF1B 结合位点的可及性降低，将上皮细胞应激与 HNF1B 功能的表观遗传抑制联系起来。

最后，对包括近 900 例涵盖广泛慢性肾病严重程度的肾组织转录组数据的分析揭示，HNF1B 目标基因表达的减少与肾功能下降、肾小管萎缩和纤维化密切相关。这些发现确立了 HNF1B 活性在人类慢性肾病严重程度方面的分子决定因素地位。

总之，该研究结果表明，HNF1B 是肾脏管腔内稳态的控制者，其缺失会引发并持续加重慢性肾脏病（CKD）。该研究发现了一种自我强化的前馈回路，在这种回路中，HNF1B 缺失会导致 CKD，而与 CKD 相关的应激则通过表观遗传方式抑制 HNF1B 的活性。

这种机制将罕见的单基因肾脏疾病与常见的 CKD 形式联系起来，并为理解 CKD 的持续性特征提供了一个概念框架。恢复 HNF1B 的活性可能代表了一种改变 CKD 发展轨迹的治疗策略。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea3219