胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）是一种生物学上异质的肿瘤，其临床行为受到遗传驱动因素和非遗传修饰因素的影响。尽管在阐明PanNET生物学方面取得了相当大进展，但治疗选择仍然有限。

目前的治疗包括外科切除和全身治疗，但放疗在PanNET护理中的作用有限且定义不一，主要指南中讨论较少，反映出该疾病前瞻性证据和标准化放疗策略的稀缺。

MEN1是PanNET中突变频率最高的抑癌基因，在超过三分之一的散发病例中通过突变或拷贝数变异发生体细胞失活。其编码蛋白menin的缺失可驱动恶性进展，并与转移潜能升高、复发风险增加密切相关。

在近期对108例无功能性PanNET的蛋白质基因组学研究中，进一步证实32%的病例存在MEN1表达异常，并由此引发蛋白质组改变，影响细胞应激反应通路。在169例散发性PanNET患者队列中，约80%出现menin表达异常，而仅约30%存在MEN1基因突变，提示表观遗传机制在menin表达失调中发挥重要作用。

这一差异凸显了阐明调控MEN1表达的非遗传通路的迫切需求。本课题组前期研究发现，menin蛋白可通过CUL4B–DCAF7轴经泛素‑蛋白酶体系统（UPS）介导降解。然而，PanNET中调控MEN1转录抑制的具体机制仍不清楚，限制了针对MEN1缺陷型肿瘤的靶向策略开发。

新兴证据表明，MEN1启动子区CpG岛的DNA甲基化可抑制基因激活并导致MEN1表达降低。尽管如此，在PanNET中介导这一表观遗传沉默的上游调控因子仍largely未被鉴定。为填补这一认知空白，在BON‑1细胞中开展了混合表观遗传CRISPR‑Cas9筛选，系统性鉴定MEN1表达的调控因子。

通过流式细胞分选（FACS）与高通量测序，研究筛选出SIRT7——一种核定位的NAD⁺依赖型去乙酰化酶，其在多种肿瘤中具有明确促癌作用，但在PanNET中的功能尚不明确。沉默信息调节因子（sirtuins）是细胞应激反应的重要调控因子，并与多种恶性肿瘤的放疗抵抗相关。

这些研究也体现出亚型选择性sirtuins调节剂在肿瘤及其他复杂疾病中日益增长的转化研究价值。然而，SIRT7是否及如何参与PanNET中MEN1表达失调与DDR调控，目前仍不明确。

本研究旨在探讨SIRT7介导MEN1调控的分子机制及其治疗意义。SIRT7对DDR的调控作用并不局限于MEN1通路：已有研究表明，SIRT7可通过PARP1依赖的方式被募集至DNA双链断裂位点（DSB），并通过对H3K18ac的去乙酰化促进染色质重塑与修复，进而辅助53BP1募集。

另有研究报道，SIRT7可通过促进ATM去磷酸化/失活调控ATM信号，使修复偏向易出错的非同源末端连接（NHEJ）途径，从而提高细胞照射后的存活能力。综上，这些研究提示SIRT7可通过多种底物影响DDR，因此在PanNET中可能同时通过MEN1依赖的表观遗传调控与MEN1非依赖机制调控DNA损伤应答。

SIRT7抑制剂97491可在PanNET患者来源PDX模型中增强放疗诱导的抗肿瘤效果（摘自Advanced Science）

本研究阐明了SIRT7–DNMT1–MEN1信号轴与DNA修复能力的关联，填补了关键科学问题并具有重要转化价值。鉴于PanNET放疗证据不足且亟需有效的放疗增敏策略，靶向以SIRT7为核心的调控网络有望成为提高治疗应答的合理途径。

本研究发现了SIRT7在PanNET中尚未被报道的促癌作用，并将其定义为MEN1的表观遗传调控因子。研究证实，SIRT7以催化活性依赖方式招募DNMT1介导MEN1启动子甲基化并抑制其转录，并评估了阻断该信号轴对PanNET模型中DDR信号与放射敏感性的影响。

总体而言，这些结果表明SIRT7–DNMT1–MEN1通路是PanNET中连接MEN1抑制、DNA损伤应答紊乱与治疗抵抗的核心表观遗传机制。