肠道基石菌——酪酸梭菌在风湿免疫疾病防治中的关键作用

鹿凤娇¹王晟²

1 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院

2 内蒙古自治区风湿病发病机制与免疫诊断重点实验室，内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科

摘要

风湿免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风性关节炎等）是一类以免疫系统异常激活和慢性炎症为特征的难治性疾病，目前临床治疗主要依赖非甾体抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等，但存在副作用大、个体差异明显、难以根治等局限性。近年研究发现，肠道菌群失调、产丁酸菌匮乏及肠屏障功能障碍在风湿免疫疾病的发病中起关键作用。酪酸梭菌作为肠道基石菌的代表，其代谢产物丁酸在维持肠道稳态和调节全身免疫中具有重要功能。本文系统综述了酪酸梭菌及其代谢产物丁酸防治风湿免疫疾病的核心分子机制，为进一步临床研究及应用提供依据。

关键词：酪酸梭菌；丁酸；肠道基石菌；风湿免疫疾病；类风湿关节炎；Treg/Th17

1、引言：风湿免疫疾病的发病现状

风湿免疫疾病是一组以免疫系统异常激活为特征的慢性炎症性疾病，主要包括类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、脊柱关节炎和痛风性关节炎等。

类风湿关节炎是常见的风湿免疫疾病，全球患者总数近1800万[1]。近年来，RA的发病率持续增加，且其发病逐渐呈年轻化趋势。《类风湿关节炎病证结合诊疗指南（2025年）》指出，RA以对称性多关节炎为主要临床表现，以关节滑膜慢性炎症、关节的进行性破坏为特征[2]。RA不仅累及关节，还会进一步导致类风湿结节、血管炎、继发性干燥综合征，心血管疾病及肺部系统等关节外疾病，致残率高，严重影响患者生活质量及生命安全[2-3]。

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，全球患病人数达到340万，其主要特征是炎症和免疫介导的多个器官系统损伤，累及全身粘膜皮肤、肌肉骨骼、血液和肾脏系统，严重时可导致患者死亡[4]。

目前，风湿免疫疾病在全球的发病率逐年升高，患者数量庞大，对患者生活质量和社会医疗体系构成了沉重负担，临床亟需找到有效防治风湿免疫疾病的治疗措施[1]。

2、风湿免疫疾病的发病机制

风湿免疫疾病的发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境触发因素和免疫系统失调等多重因素：

2.1 遗传易感性遗传因素在风湿免疫疾病的易感性中起着关键作用。全基因组关联研究已在RA患者中鉴定出超过100个遗传易感位点，其中约40个基因被证实与RA的发生发展密切相关：HLA-DRB1、HLA-DPB1等基因与自身抗体产生和免疫耐受丧失相关；PTPN22、CCR6等非HLA基因参与炎症信号传导和骨破坏过程；HLA-DQB1、IRF5等基因则与并发症的发生有关[5]。

2.2 环境因素环境因素与风湿免疫疾病的发病密切相关。环境因素，例如感染、饮食、微生物组改变和激素，对免疫反应有着至关重要的影响，并可能在遗传易感个体中引发疾病[6]。

2.3 免疫失衡免疫失衡是RA等多种风湿免疫发病的核心机制，主要表现为Treg细胞功能受损，Th17/Treg比例失衡，外周耐受性丧失[6]。研究发现，SLE等自身免疫病患者的Treg功能严重受损，其Treg细胞中E3泛素连接酶GRAIL表达显著降低，IL-2R通路的信使分子pJAK1异常降解，导致IL-2受体信号持久性受损，Treg无法维持外周免疫耐受功能[6-7]。此外，风湿免疫疾病患者体内普遍存在Th17/Treg失衡，RA患者外周血和关节滑膜中Th17细胞比例升高，Treg细胞功能下降，形成促炎性微环境，诱发RA[8]。

2.4 肠道菌群失调、肠屏障功能障碍除经典的遗传、环境和免疫失调机制外，肠屏障损伤在风湿免疫疾病发病中的核心机制日益得到关注。肠道屏障由紧密连接蛋白、黏液层和免疫细胞等组成，是防止肠腔内细菌及其产物（如脂多糖LPS）进入全身循环的关键防线[9-11]。多篇研究表明，肠道菌群失衡、肠道屏障功能受损会增加肠道通透性，引发肠漏综合征，造成炎症，最终导致RA等疾病的发生[12-14]。

3、现有治疗策略的局限性

目前，临床RA和SLE的治疗主要依赖于非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs，如甲氨蝶呤MTX）、糖皮质激素以及生物制剂（如TNF-α抑制剂）等[15]。这些疗法虽能有效控制症状、延缓疾病进展，但存在诸多局限性：（1）副作用：研究发现，甲氨蝶呤、羟氯喹等抗风湿药的长期使用可能引发感染、肝肾功能损伤、骨髓抑制及胃肠道不适等多种副作用[16]；糖皮质激素的使用易诱发感染[17]；JAK抑制剂、TNF-α抑制剂的使用与带状疱疹、机会性细菌感染和肉芽肿感染有关[17]；利妥昔单抗可能导致B细胞耗竭，与低伽马球蛋白血症及其相关感染密切相关[17]。（2）个体差异与耐药性：部分患者对现有药物反应不佳或逐渐失效[15]。（3）难以根治：现有疗法无法从根本上纠正免疫稳态，停药后易复发[18-19]。因此，探索基于调节机体自身免疫环境、安全性更高的新型治疗策略显得尤为迫切。

4、肠道基石菌在风湿免疫疾病治疗中的研究进展

近年来，酪酸梭菌在风湿免疫疾病治疗中的作用日益受到关注。研究指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，是维持肠屏障完整性、保护机体健康的核心菌群[20-21]。多篇临床研究发现，酪酸梭菌等产丁酸菌的缺失与风湿免疫疾病的发病密切相关，补充酪酸梭菌对于风湿免疫疾病的治疗至关重要：

4.1 类风湿关节炎：近年来，多篇研究指出产丁酸菌缺失、丁酸不足与RA发病的相关性。一项针对临床RA患者样品的宏基因组学分析研究发现，与健康人相比，RA患者严重缺乏产丁酸菌[22]。此外，多篇研究发现，RA患者肠道内丁酸水平显著低于健康人[23-24]，这些结果均提示，产丁酸菌匮乏、丁酸浓度低，是RA发病的关键原因。临床研究发现，在常规治疗手段甲氨蝶呤的基础上联用丁酸盐，能够提升患者粪便内丁酸水平，提高RA的临床治疗效果[24]。

4.2 系统性红斑狼疮：一项横断面研究显示，SLE患者中厚壁菌门/拟杆菌门比值低于健康组，产丁酸细菌显著减少[25-27]。目前，补充酪酸梭菌等产丁酸菌防治SLE的临床研究仍然有限，但大量临床前动物研究证明了丁酸在SLE的防治作用：在小鼠SLE模型中，补充丁酸盐能够有效缓解SLE小鼠过度的自身免疫反应[28]；此外，丁酸对防治SLE相关并发症也具有显著效果，在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠SLE模型中，补充丁酸能够有效防治SLE相关高血压、心脏肥大的发生[29]。

4.3 其他风湿免疫疾病：研究发现，与健康人群相比，痛风患者普遍存在丁酸产生菌丰度降低，肠道和血清中丁酸浓度下降的情况，而在Uox-KO痛风性关节炎小鼠模型中，补充酪酸梭菌能够提高丁酸水平、降低尿酸水平、减轻关节肿胀和炎症细胞浸润，改善痛风[30]。此外，临床研究发现，补充酪酸梭菌能够有效预防痛风性关节炎的复发，显著改善患者肠道菌群[31]。

5、基石菌酪酸梭菌防治风湿免疫疾病的分子机制

酪酸梭菌等产丁酸菌，能够通过多种机制，防治风湿免疫疾病：

5.1 维持肠屏障完整性 酪酸梭菌产生的丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，能够直接促进肠上皮细胞的增殖与分化，维持肠黏膜的正常结构和功能[20]。研究表明，酪酸梭菌可上调多种紧密连接蛋白表达，增强肠上皮细胞间的连接强度，降低肠黏膜通透性，防止“肠漏”的发生，从而阻断肠腔内的有害菌、毒素等穿过肠屏障易位至血液循环[32-33]，从源头预防风湿免疫疾病的发生。

5.2 调控肠道菌群产丁酸菌匮乏是多种风湿免疫疾病发病的重要原因[22,25-27]。补充酪酸梭菌及丁酸，能够通过直接补充产丁酸菌丰度、调整肠道菌群结构，从而维持肠道微生态稳态：临床研究发现，补充丁酸盐能够增加RA患者肠道微生物多样性[24]；此外，一项使用MRL/lpr 狼疮易感小鼠模型的研究指出，补充丁酸盐可增加厚壁菌门、毛螺菌科、瘤胃球菌科等菌的丰度，降低拟杆菌门丰度，改善SLE小鼠的肠道菌群失调[34]。

5.3 调节“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴，抑制全身炎症酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够作用于多种免疫细胞类型和信号通路，并通过“肠-免疫轴”调控全身免疫，从而发挥抗风湿免疫疾病的作用。

图 1基石菌酪酸梭菌通过调节“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴，抑制全身炎症, 防治风湿免疫疾病

5.3.1 调节T细胞失衡（Treg细胞，Th17细胞）

丁酸是强效的组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制剂，能够通过抑制HDAC活性，增加Foxp3基因位点组蛋白乙酰化水平，促进Foxp3的表达，促进Treg发育[35]；在SLE小鼠模型中，丁酸盐处理能够调节T细胞分化，抑制Th17细胞的分化及Th17细胞的炎性浸润[29]。通过促进Treg细胞分化、抑制Th17细胞、Tfh细胞等促炎细胞分化，丁酸能够调节T细胞失衡，抑制炎症，治疗SLE、RA等多种风湿免疫疾病[22,29,35]。

5.3.2 巨噬细胞

丁酸对巨噬细胞的极化具有重要调节作用。研究表明，丁酸能够通过抑制miR-146a的表达，解除其对SOCS7的抑制，进而阻断JAK2-STAT3通路的激活，促进M2型（抗炎型）巨噬细胞极化，显著减轻痛风性关节炎的炎症反应[30]。

5.3.3 调节性B细胞（Breg细胞）

研究发现，在RA小鼠模型中，补充丁酸盐能够增加血清素衍生代谢物5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）水平，激活芳基烃受体（AhR），从而促进Breg细胞产生IL-10等免疫抑制因子，介导免疫耐受，抑制自身免疫性炎症[23]；此外，在SLE小鼠模型中，丁酸能够通过抑制HDAC酶活性，上调靶向Aicda和Prdm1 mRNA-3"UTR 的miRNA，减少B细胞中Aicda和Prdm1的表达，抑制过度自身抗体反应[28]。

5.3.4 通过“肠-免疫”轴发挥系统性抗炎作用

酪酸梭菌及丁酸能够通过“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴，系统性调控全身免疫反应。丁酸不仅能作用于肠道细胞，还能通过“肠-关节”轴作用于破骨细胞，抑制破骨细胞分化和骨吸收，抑制炎症，从而有效缓解RA导致的关节畸形[22,36]。

6、总结与展望：

综上所述，肠道基石菌酪酸梭菌，通过维持肠屏障完整、调控肠道菌群、调节“肠-免疫”轴、“肠-器官”轴等，系统性防治风湿免疫疾病的发生发展。然而，酪酸梭菌防治风湿免疫疾病的临床研究仍然有限，补充酪酸梭菌对多种风湿免疫疾病的干预策略及防治效果，仍然需要大量大规模、多中心的高质量临床研究验证。

目前，我国医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队已实现基石菌酪酸梭菌CGMCC0313-1的产业化，并被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品（S20040084，S20040088）[37,38]，是目前多种肠道疾病治疗的成熟、安全的菌株，为进一步临床研究的开展及推广提供了坚实支撑。

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