胰腺癌素有“癌中之王”的恶名，全球范围内，其发病率在过去几十年里持续攀升，尤其在年轻人群体中增长明显。预计在未来几年内，胰腺癌将成为发达国家中仅次于肺癌的第二大癌症死因。更令人沮丧的是，确诊后的五年生存率长期徘徊在10%左右。过去40年间，针对这一疾病的药物治疗几乎没有取得实质性进展。然而，近期一系列新疗法的临床试验结果，终于打破了这一漫长寒冬。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Netrin1 blockade alleviates resistance to chemotherapy in pancreatic cancer”的研究报告中，来自法国里昂贝拉尔癌症研究中心等机构的研究人员发布了一项1b期临床试验结果，他们评估了一种名为NP137的抗体药物联合化疗方案mFOLFIRINOX，用于一线治疗局部晚期胰腺癌患者。该研究共纳入43名患者，每两周接受一次联合治疗，最多12个周期。结果显示，NP137的耐受性良好，患者的中位无进展生存期达到10.85个月，中位总生存期为16.43个月。在数据截止时，仍有21名患者存活。值得注意的是，有23%的患者在治疗后获得了手术切除的机会—对于局部晚期的胰腺癌患者来说，能够转化为可手术状态本身就是一项重大突破。

这项研究的核心机制颇具巧思，NP137并非直接杀灭肿瘤细胞，而是靶向一种名为netrin1的信号分子。netrin1原本是胚胎发育过程中的导向因子，但在肿瘤中却成了“叛徒”——它会促进肿瘤细胞发生上皮-间充质转化（EMT），而EMT正是癌细胞获得化疗耐药性的关键途径。NP137通过阻断netrin1，相当于拆掉了癌细胞抵抗化疗的“盾牌”，让化疗药物重新发挥作用。研究人员对治疗前后的活检组织进行了激光捕获显微切割和RNA测序，证实联合治疗后的主要变化正是EMT通路被显著下调。

NP137可减轻接受mFOLFIRINOX治疗的局部晚期胰腺癌（LAPC）肿瘤中的上皮-间充质转化（EMT）

更为有趣的是，研究人员发现了一个潜在的疗效预测指标：netrin1的受体neogenin。那些肿瘤细胞高表达neogenin的患者，从治疗中获益更加明显—中位无进展生存期达到15.65个月，而低表达组为10.22个月。这意味着，neogenin的水平可能帮助医生在治疗前筛选出最有可能受益的患者。

在胰腺癌治疗领域，NP137并非近期唯一的亮点。美国Revolution Medicines公司开发的KRAS靶向药物daraxonrasib也在3期临床试验中交出了令人鼓舞的成绩单：服药组患者的中位总生存期超过13个月，是化疗对照组的两倍。对于这种进展极其迅速的癌症来说，将生存期翻倍是前所未有的突破。前内布拉斯加州参议员Ben Sasse在去年底被诊断为四期转移性胰腺癌，医生曾预估他只剩3到4个月的寿命。在接受daraxonrasib治疗后，54岁的他告诉《纽约时报》：“我现在的状态比圣诞节那会儿好多了。”虽然他也坦言这个药物副作用不小（面部脱皮、出血），但效果确实显著。

此外，BioNTech和Genentech联合开发的mRNA胰腺癌疫苗也在1期试验中展示了令人鼓舞的数据。16名已接受手术切除的胰腺癌患者接种该疫苗后，其中8人产生了有效的免疫应答，而这8人中有7人在6年后仍然存活；相比之下，未产生应答的8人中仅2人存活至今。虽然1期试验的主要目的是验证安全性而非有效性，但如此悬殊的生存差异足以让研究者对后续更大规模的试验充满期待。

从netrin1抗体“卸掉癌细胞的盔甲”，到KRAS靶向药物直接打击关键驱动突变，再到mRNA疫苗激活免疫系统长期监控—胰腺癌治疗领域正在多条战线上同时取得突破。40年的沉寂之后，患者终于有了更多值得等待的理由。正如Mehlen所说，他们下一步还计划探索NP137与daraxonrasib等新药的联合应用，看能否让获益再上一层楼。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Roth, G., Artru, P., Bouche, O. et al. Netrin1 blockade alleviates resistance to chemotherapy in pancreatic cancer. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10436-4