受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞死亡、炎症和免疫的调控。在人类中，RIPK1的双等位基因功能缺失突变会导致严重的免疫缺陷和早发性炎症性疾病，如炎症性肠病和关节炎。在小鼠中，Ripk1基因缺失会导致围产期死亡，这主要归因于由FADD/Caspase8（简称Casp8）介导的失控性细胞凋亡以及由RIPK3/MLKL轴驱动的坏死性凋亡。

尽管RIPK1的激酶活性对于RIPK1依赖性细胞凋亡（RDA）和坏死性凋亡均不可或缺，但通过激酶死亡突变（D138N，K45A）进行基因失活的小鼠却显示正常的存活率。事实上，这些激酶突变小鼠被观察到对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的系统性炎症反应综合征以及多种神经退行性疾病具有抵抗力，这表明RIPK1的激酶活性不仅为细胞死亡所需，也参与病理性炎症的发生。

同时，Casp8对RIPK1的切割是防止其异常激活的关键检查点；该切割失败会导致自发性炎症和死亡，而消除RIPK1激酶活性可部分挽救此表型。这些观察结果提示，激活的RIPK1可能通过其激酶功能之外的机制促进炎症。

遗传学研究表明，在RIPK1中引入激酶失活突变完全挽救了由D324A突变（Casp8切割位点）引起的胚胎致死性，但双突变小鼠最终未能存活过离乳期。这表明激活的RIPK1通过其不依赖激酶的信号通路介导炎症功能。

Casp8催化失活的小鼠通过其支架功能促进细胞焦亡，尤其是在细胞凋亡和坏死性凋亡被抑制的情况下。然而，RIPK1是否通过其支架功能参与炎症小体激活或炎症重编程仍不清楚。

RIPK3而非 MLKL 负责通过RIPK1支架介导的全身性炎症反应（图片源自PNAS）

在本研究中，作者通过在K376R背景中引入激酶死亡突变D138N，构建了双突变小鼠模型（Ripk1K376R,D138N/K376R,D138N）。引人注目的是，这些小鼠挽救了Ripk1K376R/K376R小鼠中观察到的胚胎致死性，但在出生后出现了自发性系统性炎症。遗传学剖析显示，该炎症可通过删除Casp1/11而非TRIF得到挽救，提示存在内源性炎症小体激活。

从机制上讲，作者发现RIPK1的K376R突变同时驱动了依赖激酶活性的细胞死亡和不依赖RIPK1激酶活性的炎症反应。当激活的RIPK1与RIPK3结合以重编程花生四烯酸代谢，导致前列腺素过度产生，进而引发内源性NLRP3炎症小体激活及下游白细胞介素-1β（IL-1β）分泌时，便触发了不依赖RIPK1激酶活性的炎症反应。

总之，该研究结果揭示，RIPK1 K376R突变体不仅在胚胎发生过程中促进依赖激酶活性的细胞死亡，而且在出生后驱动不依赖激酶活性的炎症反应。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520356123