Nat Immunol：重塑肿瘤免疫微环境！复旦大学雷群英/李金涛/尹淼揭示癌细胞分泌支链α-酮酸“策反”巨噬细胞，助力自身免疫逃逸

2026-04-24 13:27:45
来源：医药头条

肿瘤细胞高度依赖支链氨基酸，这些氨基酸能够激活雷帕霉素复合物1的机制性靶点，然而其下游分解代谢产物——支链α-酮酸（BCKAs）在此背景下的作用尚未得到充分研究。

2026年4月14日，复旦大学雷群英，李金涛和尹淼共同通讯（马齐襄及赵茹为论文共同第一作者）在Nature Immunology在线发表题为Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity的研究论文。

该研究利用临床样本及基因工程小鼠肿瘤模型，发现肿瘤来源的BCKAs被主动分泌至肿瘤微环境（TME）中，并在其中重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而促进肿瘤进展。

通过全基因组CRISPR筛选，作者鉴定出Notch2是BCKAs的直接分子靶点。BCKAs通过结合并稳定裂解型Notch2，激活Notch信号通路，在功能上重编程TAMs并营造免疫抑制性TME。Notch2中BCKA结合位点的突变可在体内消除此效应。

综上所述，本研究揭示了BCKAs作为信号代谢物，通过Notch2的直接感知介导肿瘤免疫抑制。

支链氨基酸（BCAAs），包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是一类在癌症代谢中具有关键作用的必需氨基酸。越来越多的证据表明，支链氨基酸是肿瘤生长的重要营养物质。此外，支链氨基酸是雷帕霉素复合物1（mTORC1）机制性靶标的关键激活剂，该信号通路在肿瘤进展中发挥重要作用。小鼠模型和临床研究均证实，肿瘤细胞表现出增强的支链氨基酸摄取能力。

除了在癌症代谢中的直接作用外，支链氨基酸通过支链氨基酸转氨酶（BCATs）进行分解代谢，产生支链α-酮酸（BCKAs）：α-酮异己酸（KIC）、α-酮-β-甲基戊酸（KMV）和α-酮异戊酸（KIV）。支链氨基酸转氨酶在多种肿瘤类型中高表达，且与患者生存率呈负相关。

本课题组先前的研究表明，线粒体支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）能促进核苷酸合成，从而驱动胰腺癌生长；而胞质支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）的功能获得性突变可增强支链氨基酸分解代谢，支持胃癌进展。此外，新证据强调了支链α-酮酸在代谢性疾病发病机制中的关键作用，提示支链α-酮酸也可能参与肿瘤代谢调控。

在肿瘤微环境（TME）的免疫细胞群中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）数量丰富且可塑性极强，但通常倾向于呈现免疫抑制性的M2样表型，通过抑制抗肿瘤免疫来促进肿瘤生长。肿瘤相关巨噬细胞的功能在很大程度上受限于营养匮乏的肿瘤微环境中的代谢适应，而癌细胞分解代谢产物是巨噬细胞重编程的关键介质。

模式机理图（图片源自Nature Immunology）

Notch信号通路是肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫抑制的明确调节因子。近期研究强调了经典Notch信号在巨噬细胞活化中的作用，在肿瘤相关巨噬细胞中检测到Notch通路组分的组成性表达。重要的是，在肿瘤免疫背景下，阻断肿瘤相关巨噬细胞中的Notch信号或Notch配体会破坏其分化和功能，导致细胞毒性T淋巴细胞浸润增加并恢复抗肿瘤免疫应答。

既往研究表明，KRAS突变肿瘤表现出增强的支链氨基酸分解代谢。然而，其丰富的分解代谢产物——支链α-酮酸在肿瘤微环境中的功能作用和分子靶点仍 largely unknown。本研究鉴定出Notch2是肿瘤相关巨噬细胞中直接的支链α-酮酸感受器。

作者证实肿瘤细胞主动将支链α-酮酸分泌到肿瘤微环境中，随后被巨噬细胞摄取。在机制上，支链α-酮酸能够稳定切割后的Notch2，从而增强下游信号传导并促进巨噬细胞驱动的免疫抑制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9