多形性胶质母细胞瘤（GBM）仍是最致命的脑肿瘤之一，其特征为代谢可塑性强、氧化还原适应性高、免疫抑制微环境显著，且治疗药物难以穿透血脑屏障（BBB）。

2026年4月1日，哈尔滨医科大学郭冕、王广志和哈尔滨工程大学冯莉莉共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Enhanced Immunotherapy for Glioblastoma Using a Cholesterol Oxidase-Loaded, Pd-Doped Cu3N Nanozyme-Based Multimodal Nanoplatform”的研究论文。该研究构建了一种多功能纳米平台Cu₃PdN@CR，将代谢干扰与声动力激活相结合，以强化铁死亡和铜死亡效应，同时增强免疫治疗效果。通过从Cu₃N到Pd掺杂Cu₃PdN的相变，材料由半导体转变为半金属，带隙变窄，氧化还原活性显著增强，可高效耗竭谷胱甘肽（GSH）并产生活性氧（ROS），进而引发氧化失衡与线粒体崩溃。

与胆固醇氧化酶（COD）偶联后，可进一步耗竭胆固醇并下调PD-L1，诱发代谢应激并重塑肿瘤免疫原性。RVG29多肽可助力血脑屏障穿透及胶质瘤靶向，而超声（US）刺激可进一步放大ROS生成。上述级联反应可触发免疫原性细胞死亡（ICD），表现为钙网蛋白外翻与ATP释放，进而促进树突状细胞成熟与CD8⁺T细胞浸润。在原位胶质母细胞瘤模型中，Cu₃PdN@CR可显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且无明显全身毒性。综上该研究构建了一种可穿透血脑屏障、超声增强型纳米平台，为基于铁死亡/铜死亡的高效胶质母细胞瘤治疗提供了极具前景的策略。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性最强、致死率最高的原发性颅内肿瘤，约占所有恶性神经胶质瘤的半数。尽管神经外科手术、放疗与化疗领域已取得显著进展，GBM患者的预后依旧极差。目前全球通用的标准治疗方案为最大程度安全切除肿瘤后联合放疗与替莫唑胺化疗，但患者中位总生存期仍不足15个月，5年生存率低于10%。GBM预后不良由多重因素导致，其肿瘤内部异质性极高，可广泛侵袭浸润周围脑实质，并对传统治疗表现出强烈耐药性。血脑屏障（BBB）作为重要的生理屏障，严重限制了治疗药物向颅内病灶的有效递送。除物理屏障外，GBM肿瘤微环境（TME）具有极强的代谢适应性与氧化还原可塑性，使肿瘤细胞能够在缺氧、营养匮乏及治疗诱导的氧化应激环境中存活。免疫层面上，肿瘤微环境中大量富集肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与髓系来源抑制细胞（MDSC），共同构建出高度免疫抑制微环境，阻碍细胞毒性T细胞浸润并削弱抗肿瘤免疫效应。上述代谢、生理与免疫层面的多重屏障表明，亟需开发可同时破坏肿瘤代谢、瓦解氧化还原稳态、穿透血脑屏障并重新激活免疫应答的整合型治疗策略。

在GBM众多代谢异常中，胆固醇代谢紊乱与铁/铜稳态失衡是促进肿瘤恶性进展与治疗耐药的关键薄弱环节。胆固醇堆积可改变细胞膜流动性、促进受体聚集并激活多条致癌信号通路；同时，胆固醇衍生的氧固醇可促使肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制型M2表型极化，而SREBP2-PD-L1轴会进一步抑制T细胞免疫功能。此外，铁与铜代谢失衡可诱发铁死亡与铜死亡，这两种非凋亡性细胞死亡通路可靶向肿瘤氧化还原脆弱性，有效规避凋亡耐药。靶向上述代谢依赖特性，可同时实现抑制肿瘤生长与缓解免疫抑制的双重效果。为利用此类靶点，纳米酶因其内在催化活性而被广泛研究，可分解过氧化氢、耗竭谷胱甘肽（GSH）并产生活性氧（ROS），进而诱导铁死亡与免疫原性细胞死亡（ICD）。然而，传统纳米酶普遍面临催化效率有限、胶体稳定性差与血脑屏障穿透能力不足等问题，临床应用受限。近年来，过渡金属氮化物因电子结构可调、氧化还原活性强而成为极具潜力的替代材料。但已有研究表明，多数过渡金属基半导体存在本征点缺陷（如空位、间隙原子）可作为深能级陷阱或散射中心，阻碍载流子传输，导致导电性与催化效率下降。这类材料通常带隙较宽、电子结构刚性，难以在原子水平精准调控氧化还原活性，从本质上限制了电子转移动力学与氧化还原催化性能，对其生物医学应用构成严峻挑战。

图1 Cu₃PdN@CR治疗胶质母细胞瘤示意图（摘自ACS Nano ）

为解决上述局限，该研究设计了钯掺杂氮化铜（Cu₃PdN）体系，实现了电子结构调控与形貌精准优化。将钯引入Cu₃N晶格可重塑局域电子环境，使d带中心偏移并窄化带隙，进而提升电子迁移率与氧化还原反应活性。同时，均一的立方形貌保证了结构均一性，便于表面功能化修饰，使其在生理环境中具备良好分散性、可控催化性能与稳定可重复的活性。Cu₃PdN是过渡金属半导体纳米酶领域的重要突破，为生物医学催化与声动力治疗提供了多功能氧化还原活性平台。在此基础上，作者将Cu₃PdN纳米立方体同时偶联胆固醇氧化酶（COD）与狂犬病病毒糖蛋白衍生肽RVG29，构建了双酶功能化的多功能纳米平台Cu₃PdN@CR。Cu₃PdN纳米立方体兼具类氧化酶与类过氧化物酶活性，可促进H₂O₂分解、GSH耗竭与持续性ROS生成。重要的是，Cu₃PdN可精准靶向GBM代谢弱点，包括铁/铜失衡与胆固醇堆积，通过非凋亡性氧化应激诱导铁死亡/铜死亡。钯掺杂还可调控d带中心并增加表面活性电子态密度，赋予纳米立方体可编程催化活性，显著增强其多酶模拟氧化还原行为。

此外，Cu₃PdN的半金属特性使其可在超声（US）响应下放大ROS生成；其本征压电效应可在超声作用下促进高效电子-空穴分离，即使在缺氧肿瘤区域也无需外源化学触发即可持续产ROS。固定化的COD可作为代谢干扰模块，催化细胞内胆固醇氧化为胆甾烯酮，破坏膜稳态并下调PD-L1表达，逆转肿瘤免疫逃逸。同时，RVG29修饰可介导受体依赖性转胞吞作用穿透血脑屏障，实现胶质瘤靶向递送并提升颅内富集效率。该整合型系统将氧化还原崩溃、代谢干扰、免疫检查点抑制与脑靶向递送融为一体，构建出可穿透血脑屏障的一体化纳米平台。在原位GBM模型中，Cu₃PdN@CR可显著抑制肿瘤进展，诱导铁死亡/铜死亡与免疫原性细胞死亡（表现为钙网蛋白暴露与ATP释放），促进树突状细胞成熟与CD8⁺T细胞浸润，最终显著延长生存期且无明显全身毒性。总体而言，该研究构建了一种超声增强型催化纳米平台，可协同实现氧化还原崩溃、代谢重塑与免疫激活，为基于铁死亡与铜死亡强化的GBM治疗提供了极具前景的新策略。

参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.6c00714