线粒体吞噬是一种选择性自噬过程，通过降解受损的线粒体来维持细胞稳态，是一种有前途的抗真菌靶点。然而，很少线粒体内膜(IMM)的线粒体吞噬调节因子是已知的。

2026年4月20日，浙江大学林福呈、刘小红共同通讯在Nature Microbiology在线发表题为“MoCox6 is a regulator of mitophagy and a druggable target in Magnaporthe oryzae”的研究论文。该研究表明线粒体内膜蛋白MoCox6（细胞色素c氧化酶亚基6）是稻瘟病菌线粒体自噬的关键调控因子。在外膜破裂后，MoCox6与MoAtg5和MoAtg14相互作用启动自噬，该过程受MoSirt5介导的去琥珀酰化修饰调控。

线粒体通过氧化磷酸化协调代谢，但电子传递链（ETC）的破坏会产生活性氧（ROS），损伤细胞组分。为了维持稳态，受损的线粒体会被线粒体自噬选择性清除。目前主流的线粒体自噬模型认为，受损线粒体的识别和清除不依赖于预先存在的隔离膜，而是通过自噬体的从头形成来启动。该过程包括四个阶段：起始（Atg1/ULK1）、成核（Atg14-PtdIns3K）、扩张与成熟（Atg12和Atg8系统）。目前对线粒体自噬的研究主要集中在线粒体外膜（OMM）上。尽管涉及PRKN和PINK1的泛素依赖性线粒体自噬机制在动物中已有充分报道，但在真菌中尚未发现。

相反，真菌中以泛素非依赖性线粒体自噬为主，由酿酒酵母Atg32和裂殖酵母Atg43等直接调控因子介导。然而，膜破裂是细胞器隔离和周转的一个可能先决条件，这一过程会破坏外膜调控因子在连接线粒体与吞噬泡之间的桥梁作用，提示线粒体内膜（IMM）调控因子在此类事件中参与清除过程。最近的体内研究表明，内膜蛋白能够感知内部功能障碍，并在外膜破裂之前触发线粒体自噬。尽管如此，内膜的复杂性限制了对这类调控因子的鉴定，目前只有少数几个（例如秀丽隐杆线虫的PHB1/PHB2）被表征。对内膜调控因子介导的线粒体自噬的理解仍然有限。

MoCox6调节的有丝分裂模式（图源自Nature Microbiology ）

在此，研究人员发现MoCox6是稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）中的一个内膜调控因子，它在线粒体外膜破裂后结合MoAtg5和MoAtg14，介导线粒体自噬。MoSirt5通过对MoCox6的K144位点进行去琥珀酰化来调控这一过程。结构分析显示，MoSirt5-MoCox6界面上的D95残基介导了MoCox6在线粒体自噬和线粒体代谢能力中的双重作用。

敲除COX6基因显著降低了稻瘟病菌和链格孢菌（Alternaria alternata）的营养生长和致病力。通过高通量筛选，鉴定出一个小分子化合物Pan-RAS-IN-1，它靶向MoCox6以抑制线粒体自噬，从而抑制稻瘟病菌的致病力。Pan-RAS-IN-1表现出广谱抗真菌活性，将其施用于水稻植株可显著抑制稻瘟病的发生。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02329-z