头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）常于晚期确诊，导致临床结局不佳。铁死亡抵抗是HNSCC治疗中的主要挑战，这凸显了阐明HNSCC细胞逃逸铁死亡机制的迫切需求。

2026年4月13日，安徽医科大学刘业海，查晓军和Changyu Yao共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“TRAPPC4 Promotes GPX4 Stability to Drive Ferroptosis Resistance and Tumor Progression in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma”的研究论文。该研究通过全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选，鉴定出运输蛋白颗粒复合物亚基4（TRAPPC4）是HNSCC中铁死亡抵抗的关键调控因子。在一系列综合性实验模型（包括HNSCC细胞系、患者来源类器官、细胞来源异种移植物、患者来源异种移植物、Trappc4条件性敲除小鼠以及淋巴结和肺转移模型）中，TRAPPC4均通过抑制铁死亡来促进肿瘤进展。

机制上，TRAPPC4降低了TRIM55上游远端调控元件的染色质可及性，从而限制了FOS依赖性转录。这种抑制作用减少了TRIM55介导的GPX4泛素化与降解，导致GPX4稳定化并产生铁死亡抵抗。基于结构的高通量虚拟筛选鉴定出匹伐他汀钙是一种可与TRAPPC4结合并促进其降解的化合物。值得注意的是，匹伐他汀钙与铁死亡诱导剂RSL3协同作用，增强了铁死亡活性并抑制了HNSCC进展。这些发现阐明了一条驱动铁死亡抵抗与肿瘤进展的TRAPPC4–FOS–TRIM55–GPX4信号轴，并提示TRAPPC4是基于铁死亡的HNSCC干预策略中一个颇具前景的治疗靶点。

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）起源于口腔、咽部和喉部的黏膜上皮，是全球第七大常见恶性肿瘤，每年新发病例约一百万例。其主要病因包括吸烟、饮酒以及高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染。由于原发肿瘤位置解剖学上较为隐蔽且缺乏早期症状，HNSCC常在晚期才被诊断，导致临床结局不佳。尽管近年来包括手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗和免疫检查点阻断在内的多模式治疗取得了进展，但晚期HNSCC患者的总体生存率在过去十年中基本未得到改善。特别是HPV阴性HNSCC患者对现有疗法反应不佳，这凸显了识别新的治疗脆弱点和靶向干预策略的迫切需求。

铁死亡是一种独特的、受调控的非凋亡性细胞死亡形式，其特征是铁依赖性的脂质过氧化和氧化性膜损伤。在形态学上，发生铁死亡的细胞表现为线粒体皱缩和嵴消失；在生物化学上，则表现为氧化应激水平升高和抗氧化防御能力受损。这一过程受到多种调节因子的严格调控，其中最显著的是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），它能解毒脂质氢过氧化物以防止铁死亡损伤。此外，二氢乳清酸脱氢酶和铁死亡抑制蛋白1等也通过不依赖于GPX4的机制发挥作用。越来越多的证据表明，诱导铁死亡可以抑制包括HNSCC在内的多种癌症的肿瘤生长并克服治疗抵抗。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

然而，HNSCC细胞得以逃逸铁死亡的上游机制仍未完全阐明。肿瘤细胞如何稳定关键的铁死亡抑制因子如GPX4，以及这些调控通路是否可作为治疗靶点，在很大程度上仍不清楚。为填补这一空白，需要采用系统性和无偏倚的方法来识别铁死亡抵抗的调节因子，并评估其作为可成药靶点的潜力。为此，作者在HNSCC中进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选，以揭示铁死亡抵抗因子。此方法能够发现具有潜在转化相关性的、依赖于特定背景的铁死亡脆弱点。该研究的目标是阐明先前未被认识的、HNSCC细胞逃逸铁死亡的分子机制，并为开发针对HNSCC的铁死亡靶向治疗策略提供依据。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3654