N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）RNA修饰调控着多种生物学过程。m6A的写入器和下游读取器协同承担m⁶A介导的RNA代谢，然而不同写入器和读取器之间的功能特异性仍知之甚少。

2026年4月14日，四川大学袁泉独立通讯在PNAS 在线发表题为“YTHDC1 recognizes METTL16-dependent m⁶A on caRNAs and coordinates cotranscriptional splicing”的研究论文。该研究揭示了m⁶A读取器YTHDC1与写入器METTL16之间一个关键且特异的功能轴。YTHDC1或METTL16（而非METTL3）的缺失会导致严重的肢体畸形，揭示了意想不到的功能选择性。在机制上，作者证明YTHDC1特异性识别METTL16沉积在染色质相关RNA上的m⁶A标记，协调对细胞周期进程和DNA修复至关重要的基因的共转录剪接。

YTHDC1的缺失会引发全基因组转录停滞，并失调关键的发育基因表达程序。重要的是，结合在染色质上的YTHDC1通过液-液相分离（LLPS）将剪接因子募集到转录复合物上，其C末端区域的碱性精氨酸残基是分子决定因素。该研究发现了一个选择性的、特异的METTL16-m⁶A-YTHDC1轴，该轴在哺乳动物器官发生过程中将RNA修饰与共转录剪接相耦联，为表观转录组调控如何支配发育决策提供了分子层面的见解。

N⁶-甲基腺嘌呤（m⁶A）在多种RNA生物学过程中发挥重要作用，包括转录、剪接、运输、降解和R-loop形成。由METTL3和METTL14组成的m⁶A甲基转移酶复合物一直被认为是主要的m⁶A写入器，并参与多种生物学过程。然而，依赖于METTL3/METTL14甲基转移酶复合物的m⁶A修饰所占比例是有限的（在某些细胞类型中约为60%），这意味着存在其他催化不依赖于METTL3/METTL14的m⁶A修饰的甲基转移酶。METTL16最近被鉴定为一种m⁶A甲基转移酶，据报道具有在mRNA和一些非编码RNA上插入m⁶A的催化活性。含有YTH结构域的蛋白YTHDC1被鉴定为能够以m6A依赖的方式结合RNA，并在RNA加工中发挥多种功能。

值得注意的是，YTHDC1被认为是METTL3功能下游的效应分子，因为在ES细胞、造血祖细胞和几种癌细胞系中，YTHDC1的缺失通常会导致与METTL3缺失相似的表型。然而，在少数研究中也发现YTHDC1能够识别依赖于METTL16的m⁶A修饰。这些事实提出了以下问题：1）YTHDC1识别由METTL3或METTL16甲基化的m6A是否是一种依赖于细胞类型、疾病和发育过程的背景依赖性机制；2）METTL3-m⁶A-YTHDC1轴与METTL16-m⁶A-YTHDC1轴是否差异性调控RNA代谢，且它们的缺失是否导致不同的细胞结局。

METTL16或YTHDC1基因敲除会严重损害肢体器官发生（图片源自PNAS ）

在这里，作者发现YTHDC1和METTL16（而非METTL3）形成了一个功能耦合的轴，对哺乳动物器官发生至关重要。作者证明了METTL16沉积在染色质相关RNA上的m⁶A修饰能够将YTHDC1招募到转录活跃的位点，在此YTHDC1通过液-液相分离介导的共转录剪接微区室组装来协调共转录剪接。这项工作为表观转录组调控建立了新的范式，并为RNA修饰如何在发育过程中协调细胞核组织提供了机制性见解。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2524579123