Sci Adv：细胞“守门人”如何抑制癌症？中国药科大学郝海平等团队揭示SLC13A2将柠檬酸转化为“指令”，重塑细胞内环境遏制肿瘤

2026-04-27 10:27:45
来源：医药头条

代谢重编程是癌症的一个标志，而三羧酸循环日益被认为是驱动肿瘤代谢与进展的多功能枢纽。

2026年4月8日，中国药科大学郝海平，Yong Ma和熊晶共同通讯在Science Advances 在线发表题为SLC13A2-transported citrate remodels transcriptional regulation through protein acetylation to suppress tumor growth的研究论文。

该研究通过对溶质载体转运蛋白的综合分析，发现肝细胞癌（HCC）细胞以及来自人类患者和小鼠模型的肝组织中，SLC13A2均呈现一致的下调。腺相关病毒介导的肝脏特异性敲除或过表达SLC13A2（SLC13A2-OE）分别促进或改善了HCC的进展，表明其具有保护性作用。SLC13A2通过抑制糖酵解、呼吸作用和三磷酸腺苷（ATP）的产生来降低线粒体功能，从而抑制HCC的增殖。

代谢流分析显示，SLC13A2通过摄入柠檬酸生成乙酰辅酶A，用于丙酮酸激酶同工酶M2型的乙酰化修饰，进而触发其降解。丙酮酸激酶活性的降低限制了丙酮酸的供应，损害了氨基酸的合并以及核苷酸代谢。

此外，SLC13A2摄入的柠檬酸诱导了细胞内蛋白质（尤其是组蛋白）的乙酰化，这为转录调控提供了表观遗传学基础，并有助于肿瘤抑制。因此，SLC13A2通过干扰代谢与转录程序来抑制肿瘤生长，这为HCC治疗揭示了潜在的药物靶点。

癌症的特征是通过代谢重编程以满足其失控细胞增殖的日益增长的需求。包括肝细胞癌（HCC）在内的恶性细胞会快速摄取并分解营养物质以促进癌症进展，这使得代谢失调成为一个有吸引力的治疗靶点。

三羧酸（TCA）循环整合了营养代谢，并为大分子合成提供前体物质。尽管正常细胞主要依赖葡萄糖来源的丙酮酸进行氧化磷酸化，但癌细胞优先利用有氧糖酵解和谷氨酰胺代谢，从而重塑TCA循环通量以支持快速增殖。虽然瓦博格效应是公认的癌症标志，但越来越多的证据表明，线粒体和TCA循环在肿瘤发生和进展过程中发挥着不可或缺的多方面作用。

异常的TCA循环活性，例如异柠檬酸脱氢酶2突变（mIDH2）或柠檬酸合酶（CS）活性增强，会重编程中心碳代谢并促进肿瘤发生。调控TCA循环中间产物的转运蛋白表达改变也会重塑癌症代谢状态。TCA循环功能的实现需要通过跨质膜和线粒体膜的转运蛋白对其中间产物进行精确调控。溶质载体（SLCs）介导多种营养物质和代谢物（如葡萄糖、氨基酸、脂质和核苷酸）的跨膜转运，因此充当代谢开关的角色。

由于大多数SLCs转运小分子，它们日益被视为药物开发中有前景的靶点，例如在癌症治疗中成功靶向SLC1A5便是例证。根据最新版本的转运蛋白指南，已确定六个主要SLC家族的成员作为载体，通过转运柠檬酸、琥珀酸和苹果酸等TCA循环中间产物穿过质膜或进入线粒体基质，从而调控TCA循环通量。

然而，尽管已有这些观察，这些SLC转运蛋白在调控TCA循环功能和肿瘤生长中的确切作用在很大程度上仍不清楚。基于先前的研究结果，这些SLC家族成员很可能通过调节回补或支链代谢通量，以反映癌细胞的代谢适应。

模式机理图（图片源自Science Advances）

本研究鉴定出柠檬酸转运蛋白SLC13A2在人和小鼠的HCC肝组织及细胞中均呈下调表达。肝脏特异性敲除（LKO）和过表达模型证实了其在抑制HCC进展中的肿瘤抑制功能。鉴于其作为TCA循环中间产物关键转运蛋白的作用，阐明SLC13A2在HCC发病机制中的确切功能和潜在机制至关重要。

作者的研究结果表明，SLC13A2是连接代谢信号传导与转录调控以促进肿瘤生长的关键节点，提示其可能成为HCC一个有吸引力的治疗靶点。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec4368