炎症性肠病（IBD）正在全球范围内困扰着数以百万计的人。据统计，仅在美国就有约300万成年人受此影响，而欧洲的患病人数更是超过了250万。这种以溃疡性结肠炎和克罗恩病为代表的自发性肠道疾病，会导致腹泻、腹痛、恶心甚至消化道大出血，严重损害患者的生活质量。更棘手的是，长期患病还会增加结直肠癌的风险，科学家们一直试图弄清楚，肠道如何在快速自我更新的同时，避免过度增生演变为癌症。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Caspase 5c amplifies Wnt via APC cleavage to promote intestinal homeostasis”的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的研究人员揭开了这个谜题的一角—答案藏在一个名为caspase-5的蛋白身上。

长期以来，caspase-5被认为是一种免疫相关的“炎症性半胱氨酸蛋白酶”，与它的近亲caspase-4一起参与抵抗细菌感染。然而，这项研究中，研究人员发现，caspase-5实际上并不负责清除入侵者。相反，它在人体肠道上皮细胞中以三种不同的亚型存在，其中最短的那一个（被称为CASP5C）扮演着Wnt信号通路的“放大器”角色。Wnt信号是上皮发育和再生的核心调控系统，决定着肠道干细胞的后代—即“转运放大细胞”—何时增殖、何时分化。

研究人员在实验室中构建了人类结肠和小肠类器官，模拟从干细胞到成熟肠上皮细胞的完整分化过程。他们发现，三种亚型的分布有着明确的空间规律：CASP5C主要富集在肠隐窝的“转运放大区”，这里是新细胞诞生的地方，细胞需要快速分裂然后向上迁移。而较长的两种亚型CASP5A和CASP5B则在更上方的成熟肠上皮细胞中占主导。CASP5C通过一个精巧的机制发挥作用：它与Wnt信号通路中的一个枢纽蛋白Dishevelled结合，然后精准地切割细胞内的关键“刹车”蛋白APC（具体是在其Armadillo重复结构域的Asp556位点）。APC一旦被切割，降解β-catenin的复合物就被破坏，导致β-catenin累积，进而开启促进细胞增殖和修复的基因。

相比之下，CASP5A和CASP5B虽然也能与Dishevelled结合，但它们缺少CASP5C所没有的抑制性结构域（CARD），因此无法切割APC。它们的作用更像是“占着位置不干活”—通过竞争性结合同一个合作伙伴，阻止了CASP5C的过度活跃。这就形成了一套精妙的内在平衡系统：隐窝底部的CASP5C高表达，在需要时推动增殖；而隐窝上部的CASP5A/B水平上升，适时踩下刹车，让细胞得以正常分化成熟。研究者将之比喻为肠道自己内部的“调光开关”，精准调控修复和增殖的强度与位置。

这项发现对炎症性肠病的理解尤其重要，当研究人员检查溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的肠道样本时发现，CASP5C的水平显著升高；这表明在肠道受损时，机体正在主动上调这个修复开关，试图恢复上皮屏障，研究者指出，这个蛋白本质上是在“护理”那些祖细胞，确保它们在损伤期间获得足够的增殖动力。

然而，这种平衡一旦被打破，后果可能很严重；如果在慢性炎症环境中CASP5C持续过长时间地过度活跃，Wnt信号可能失控，导致异常细胞增生，长期来看会增加异型增生甚至结直肠癌的风险—而这恰恰是长期炎症性肠病患者面临的现实威胁。这项研究不仅重新定义了caspase-5的生物学功能，还揭示了一个更广阔的原理：许多先天免疫相关的蛋白，其实在组织稳态维持中也承担着关键角色。它们不是免疫系统的“专属雇佣军”，更像是身兼数职的“多面手”，在一线免疫之外，默默守护着肠道的每一天。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jia, B., Shi, Y., Hong, Y. et al. Caspase 5c amplifies Wnt via APC cleavage to promote intestinal homeostasis. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10343-8.