面对日益严峻的耐药菌感染，科学家们正在寻找抗生素之外的“新武器”。

2025年4月3日，瑞士苏黎世联邦理工学院Emma Slack团队在Science 在线发表题为Vaccine-enhanced competition permits rational bacterial strain replacement in the gut的研究论文。

该研究提出并验证了一种名为“疫苗增强竞争”的创新策略，它不再追求直接杀死细菌，而是通过“免疫削弱”与“生态占位”的巧妙组合，将耐药菌从肠道中“排挤”出去，为预防和治疗耐药性大肠杆菌、沙门氏菌等肠道病原体的定植与感染提供了全新思路。

传统困境与破局思路：从“杀菌”到“驱离”

耐药菌如大肠杆菌和沙门氏菌，常在感染前已无症状地定植于肠道，成为顽固的“蓄水池”。传统疫苗旨在激发全身免疫以清除体内感染，却难以清除肠道腔内的定植菌。研究团队转换思路，聚焦于肠道局部免疫与微生态的相互作用，设计出一套“组合拳”。

核心策略：免疫“标记”与细菌“替身”双管齐下

该策略包含两个协同作用的组成部分：

免疫“胶水”（黏膜疫苗） ：口服灭活疫苗能在肠道局部诱导产生高亲和力的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）。sIgA的作用并非直接杀菌，而是像“特制胶水”一样，精准结合在目标病原体表面，使其相互粘连成团。这大幅加速了病原体随肠道内容物被物理排出的速度，显著削弱其在肠道内的生存竞争力。

生态“替身”（竞争排斥菌）：同时，口服一种经过筛选或改造的、无致病性的同类细菌。这个“替身”与目标病原体需要完全相同的营养和生存空间（生态位），生长繁殖速度更快，但其表面抗原不同，因此不会被上述sIgA识别和粘连。它能够快速抢占病原体的“地盘”和资源。

基于灭活全细胞口服疫苗和 S.TmComp的疫苗增强型竞争机制能够清除肠道中的 S.TmWT并阻止其传播（图源自Science）

强大协同：1+1 > 2 的清除效果

理论模型与动物实验均证实，单独的sIgA或竞争菌都无法彻底清除已定植的病原体，但两者结合则产生强大协同效应：

sIgA不断“标记”并加速清除病原体，持续消耗其数量。

竞争菌趁机迅速填补生态位，抑制病原体的复苏与扩张。

应用前景：兼具预防与治疗潜力

该策略在小鼠模型中展现出双重应用潜力：

预防性应用：在接触耐药沙门氏菌之前，使用“疫苗+竞争菌”组合，可有效

预防后续的侵袭性感染。

治疗性应用：对已定植耐药大肠杆菌的小鼠，采用该组合可治疗性清除已建立的感染。

核心要求与深远意义

策略成功的关键在于两点缺一不可：有效的黏膜免疫应答（产生sIgA）和代谢生态位的激烈竞争。

这项研究不仅提供了一种名为“疫苗增强竞争”的实用新策略，更深层地揭示了黏膜免疫的进化意义：其核心功能之一正是在复杂的肠道微生态中，通过影响物种间竞争平衡来保护宿主。

这为应对抗生素耐药性危机开辟了一条全新路径——通过“精准免疫干预+理性微生物工程”，主动重塑肠道菌群，实现对特定病原体的定向清除与替换，在预防感染和菌群调控领域具有广阔前景。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5011