慢性肾脏病（CKD）影响着全球超过10%的人口，其特征是肾功能不可逆转地持续下降，无论最初的损伤原因是什么。CKD的一个决定性特征是它的自我维持性：一旦疾病确立，即使最初的触发因素已经消失，肾损伤仍会继续进展。识别维持这种病理状态的分子回路，对于理解疾病进展和设计有效的治疗策略至关重要。

HNF1B是一种对肾脏发育至关重要的转录因子。HNF1B的杂合功能丧失突变会导致常染色体显性小管间质性肾病，这是一种罕见的单基因疾病，其肾脏组织病理学与常见CKD的表型相似。这种表型趋同表明，HNF1B功能障碍可能代表了连接罕见遗传性肾脏病与更常见的多因素CKD的一个共享机制。在一项新的研究中，研究人员假设，在CKD过程中，HNF1B活性可能被逐渐抑制，从而形成一个推动疾病进展的前馈循环。

使用小鼠模型，研究人员发现，出生后在肾小管上皮细胞中失活Hnf1b会导致非常快速和严重的CKD，其特征为肾小管萎缩、间质纤维化、炎症和进行性肾衰竭。Hnf1b的缺失破坏了上皮分化，并触发了正常静止的小管细胞突然重新进入细胞周期。这种非计划的增殖引起了复制应激、DNA损伤、凋亡和衰老，从而导致CKD。使用CDK4/6抑制剂palbociclib对异常细胞周期进入进行药理学抑制，略微减轻了Hnf1b缺陷小鼠的小管损伤和纤维化，表明复制应激参与了HNF1B缺失下游的疾病进展。

为了识别HNF1B缺失的最早分子后果，研究人员在肾损伤发生之前就确定了HNF1B的转录特征。在由独立于HNF1B的损伤（包括次全肾切除术、Alport综合征、缺血再灌注损伤、肾病综合征和单侧输尿管梗阻）引发的多种CKD临床前模型中，这一特征显著减少。值得注意的是，HNF1B活性的抑制发生在任何明显的组织学损伤出现之前，并且与急性肾损伤后上皮修复失败相关。

在机制上，研究人员发现，常见的CKD相关应激（包括蛋白尿和干扰素-γ）会降低肾小管细胞中HNF1B的转录活性。单细胞转录组和染色质可及性分析显示，受损和适应不良修复的小管细胞在HNF1B结合位点表现出可及性降低，将上皮应激与HNF1B功能的表观遗传抑制联系起来。

最后，对包括近900份活检样本（涵盖广泛CKD严重程度）的人类肾脏转录组数据集的分析显示，HNF1B靶基因表达降低与肾功能下降、肾小管萎缩和纤维化密切相关。这些发现确立了HNF1B活性作为人类CKD严重程度的分子决定因素。

综上所述，这些研究结果表明，HNF1B是肾小管稳态的守护者，其缺失启动并维持CKD。研究人员揭示了一个自我强化的前馈循环：HNF1B缺乏驱动CKD，而CKD相关应激则表观遗传抑制HNF1B活性。这一机制连接了罕见的单基因肾脏病和常见的CKD形式，并为理解CKD的无情本质提供了一个概念框架。恢复HNF1B活性可能代表一种改变CKD进程的治疗策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pierre Isnard et al, HNF1B integrates signals in a feed-forward loop driving kidney disease progression, Science (2026). DOI:10.1126/science.aea3219.