肝脏IRI是肝切除术和移植后肝功能障碍的主要原因，导致术后并发症和移植物失败。LSECs是最先遭受缺血损伤、且对缺血刺激最为敏感的细胞。缺血阶段，LSECs承受缺氧介导的代谢应激，进而发生细胞骨架破坏。再灌注发生后，氧气骤然涌入会诱发ROS大量生成，并促使炎症因子释放，进一步加重内皮损伤、升高血管通透性，同时诱发血栓形成与组织水肿。因此，维持LSECs结构功能完整，对于减轻IRI、保护肝脏微循环功能至关重要。

TSP-1是一种大型三聚体母细胞糖蛋白，已成为IRI期间内皮功能障碍的关键介质。在缺氧、炎症等应激信号刺激下，损伤组织内TSP-1表达一过性上调，其可由巨噬细胞、内皮细胞及其他实质细胞合成分泌。TSP-1通过其C端结构域与内皮细胞表面CD47结合，抑制NO-cGMP信号通路、阻断eNOS活化，并促进NADPH氧化酶介导的ROS产生。

上述效应共同引发血管收缩、微循环灌注受损，并加剧缺血性损伤。由此可见，靶向阻断TSP-1/CD47相互作用，是防治缺血脏器血管功能损伤的合理策略。但直接阻断CD47会因红细胞表面高表达CD47，引发严重血液系统毒性。因此亟需开发更为安全的配体靶向方案，实现TSP-1特异性中和。

与此同时，基于自噬的治疗技术研究进展，为病理性蛋白的选择性降解开辟了新方向。AUTACs、ATTECs及同类技术平台均证实，可控激活自噬- 溶酶体通路可高效清除致病蛋白。纳米载体亦可通过自身理化性质调控细胞自噬。其中PLGA纳米颗粒生物相容性优异，且自身可诱导自噬发生，该特性已被应用于肿瘤治疗领域的蛋白降解研究。

TAX2-NPs可抑制TSP-1与CD47结合，保护肝脏内皮细胞，并减轻肝脏缺血再灌注损伤（摘自Advanced Science）

本研究构建了TAX2功能化PLGA纳米颗粒（TAX2-NPs），载体材料由PLGA与DSPE-PEG-Mal构成。TAX2是来源于CD47序列的环肽，可特异性结合TSP-1，竞争性阻断TSP-1与CD47的相互结合。本研究将TAX2偶联于PLGA纳米颗粒表面，构建生物相容性递送体系，可捕获缺血肝组织局部高表达的TSP-1，并将其转运至巨噬细胞内，经由自噬- 溶酶体通路完成降解。

该策略能够特异性清除胞外TSP-1，进而减轻内皮细胞凋亡与炎症反应，最终实现肝脏IRI防护。综上，本研究提出一种配体靶向纳米治疗方案，整合TSP-1捕获、胞间转运、自噬介导降解多重作用，实现TSP-1/CD47信号通路精准且安全的阻断。

TAX2-NPs可恢复内皮细胞稳态、减轻肝脏损伤，为缺血及炎症疾病中，具备胞外致病蛋白特异性中和功能的纳米材料设计，提供全新研究思路。