将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）是再生医学的基石。经典的Yamanaka方法通过导入四种转录因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）实现重编程，但这种方法存在两大隐患：一是致癌风险（c-Myc和Klf4本身是原癌基因），二是基因组不稳定性（重编程过程中常伴随DNA损伤和突变积累）。

p53作为“基因组守护者”，在经典转录因子重编程中扮演的是抑制者角色：p53会识别重编程诱导的DNA损伤和异常增殖信号，启动细胞衰老或凋亡，从而阻碍iPSC克隆的形成。因此，许多研究试图通过短暂抑制p53来提高重编程效率，但这又增加了基因组畸变的风险。这种“效率 vs. 安全”的悖论长期困扰着领域。

化学重编程——使用小分子化合物组合将体细胞重编程为多能干细胞，因其不依赖外源致癌基因、操作简便、成本较低而备受关注。然而，p53在化学重编程中的作用是否与转录因子重编程相同，此前并不清楚。

2026年4月，我国研究人员在《Cell》发表论文，揭示了化学重编程中p53的完全相反的作用：p53是化学重编程所必需的，并且p53的保留能够保障基因组完整性，同时防止过度的上皮-间充质转化（EMT）。

p53——化学重编程的“守护天使”

研究人员发现与转录因子重编程不同，在化学重编程中，使用p53抑制剂（如PFT-α）或敲除p53，反而显著降低了CiPSC（chemically induced pluripotent stem cells, 化学诱导的多能干细胞）的诱导效率。这表明p53在化学重编程中是一个必要条件，而非障碍。

化学重编程早期阶段，细胞需要经历一个从上皮状态向间充质状态转变的过程（即EMT），这是重编程的必经步骤。但过度的EMT会导致细胞陷入间充质状态而无法进一步重编程为多能干细胞。研究发现，p53通过上调BTG2基因，限制了过度的EMT，使细胞保持在可重编程的“金发姑娘区间”。

化学重编程中，维甲酸信号被激活，进而通过BTG2发挥p53的抗转移（抗过度EMT）功能。添加维甲酸或激活其下游信号可以促进CiPSC的生成。

在化学重编程过程中，细胞需要维持增殖能力。p53通常会通过上调p21来阻滞细胞周期。但化学小分子组合能够巧妙地调控p21的表达，使得在p53存在的情况下细胞仍能持续增殖，从而兼顾了基因组监控和扩增需求。

与那些通过抑制p53来提高效率的方法相比，化学重编程因保留了p53功能，其诱导出的CiPSC具有更低的突变负荷和更少的染色体异常，在基因组安全性上具有显著优势。

临床应用展望

化学重编程制备的CiPSC保留了p53功能，基因组完整性更高，理论上移植后致瘤风险更低。这对于使用iPSC来源的细胞产品（如多巴胺神经元治疗帕金森病、胰岛细胞治疗糖尿病、心肌细胞治疗心脏病）至关重要。

由于化学重编程不依赖病毒载体和外源基因，其临床转化壁垒更低。未来可利用患者自身细胞（如皮肤成纤维细胞、尿液细胞）通过化学重编程制备CiPSC，再分化为目标细胞类型进行自体移植，避免免疫排斥。

对于p53突变的患者（如Li-Fraumeni综合征患者），传统转录因子重编程可能因p53功能缺失而效率低下且风险更高；而化学重编程则可能在这些患者中依然有效，甚至因为p53突变而改变结果。需要进一步研究。

研究发现BTG2是p53限制过度EMT的关键效应分子。在化学重编程过程中调控BTG2表达，可能进一步提高效率。此外，BTG2在肿瘤转移中的作用也值得探索。

基于p53必需性的新认知，未来的化学重编程方案可以设计为适度激活p53（而不是抑制它），同时通过调节p21等下游效应子来维持细胞增殖，从而实现更高效率、更高质量的CiPSC制备。

类似的化学诱导策略是否可用于将体细胞直接重编程为其他功能性细胞类型（如化学诱导神经元、心肌细胞），以及p53在这些过程中是否也扮演积极角色，值得进一步探索。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lin Cheng et al, p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.038.