2026年4月份即将结束，4月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：化学重编程与转录因子重编程“分道扬镳”——p53从“抑制者”变身“守护者”，保障CiPSC基因组完整性与高效诱导

DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.038

2026年4月，我国研究人员在《Cell》发表论文，揭示了化学重编程中p53的完全相反的作用：p53是化学重编程所必需的，并且p53的保留能够保障基因组完整性，同时防止过度的上皮-间充质转化（EMT）。

研究人员发现与转录因子重编程不同，在化学重编程中，使用p53抑制剂（如PFT-α）或敲除p53，反而显著降低了CiPSC（chemically induced pluripotent stem cells, 化学诱导的多能干细胞）的诱导效率。这表明p53在化学重编程中是一个必要条件，而非障碍。

化学重编程早期阶段，细胞需要经历一个从上皮状态向间充质状态转变的过程（即EMT），这是重编程的必经步骤。但过度的EMT会导致细胞陷入间充质状态而无法进一步重编程为多能干细胞。研究发现，p53通过上调BTG2基因，限制了过度的EMT，使细胞保持在可重编程的“金发姑娘区间”。

化学重编程中，维甲酸信号被激活，进而通过BTG2发挥p53的抗转移（抗过度EMT）功能。添加维甲酸或激活其下游信号可以促进CiPSC的生成。

在化学重编程过程中，细胞需要维持增殖能力。p53通常会通过上调p21来阻滞细胞周期。但化学小分子组合能够巧妙地调控p21的表达，使得在p53存在的情况下细胞仍能持续增殖，从而兼顾了基因组监控和扩增需求。

与那些通过抑制p53来提高效率的方法相比，化学重编程因保留了p53功能，其诱导出的CiPSC具有更低的突变负荷和更少的染色体异常，在基因组安全性上具有显著优势。

2.Cell：胰腺癌良性向恶性转变的“临界窗口”！祖细胞样状态构建自我强化微环境

DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.032

2026年4月17日，Memorial Sloan Kettering癌症中心Scott Lowe团队与Dana Pe'er团队合作在《Cell》发表研究，利用单细胞和空间转录组学技术，在模拟自发p53缺失的PDAC小鼠模型中，首次揭示了祖细胞样状态是良性向恶性转变的汇聚节点，并阐明了其周围的自我强化微环境如何被逐步重塑。

在Kras突变的小鼠胰腺癌前病变中，研究人员发现了一个离散的祖细胞样群体。令人意外的是，这些细胞不仅高表达KRAS驱动的致癌基因程序，同时也高表达p53、CDKN2A、SMAD4等抑癌基因控制的程序。这种看似矛盾的共激活状态，实际上诱导了一种衰老样反应——细胞试图通过进入衰老来抑制自身的恶性转化。

利用新开发的空间分析框架，研究者发现这些祖细胞样细胞在肿瘤进展过程中，逐步重塑周围的微环境——包括成纤维细胞活化、细胞外基质重塑、免疫细胞浸润改变——最终形成一个与浸润性PDAC非常相似的免疫特权的纤维化微环境。重要的是，这种微环境在肿瘤尚未形成之前就已经开始组装，为恶性转化铺平了道路。

使用KRAS抑制剂（如MRTX1133）短期处理，不仅清除了祖细胞样细胞，还瓦解了其周围的微环境，从而显著延迟了恶性肿瘤的起始；当p53被抑制时，祖细胞样细胞不再进入衰老，而是发生上皮-间充质转化，获得更强的迁移和侵袭能力，并加速形成免疫特权微环境，推动肿瘤快速进展。这表明p53活性或KRAS抑制可瓦解微环境并阻断恶性转化。

该研究表明，从良性PanIN到恶性PDAC之间存在一个可干预的临界窗口——在这个窗口中，祖细胞样状态和其微环境尚未完全固化。通过靶向KRAS或增强p53功能，有可能在这个窗口期内阻止恶性转化。

3.Cell：Cyb5b介导钙振荡激活OSK重编程，逆转衰老、建模阿尔茨海默病并恢复血清素功能！

DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.029

精准控制基因的时空表达是基因治疗、再生医学和疾病模型研究的核心目标。传统的基因调控工具（如四环素诱导系统、光遗传学、化学诱导系统）各有局限：化学诱导剂存在脱靶效应、药代动力学差异和组织渗透性差；光遗传学受限于光的穿透深度，无法用于深层组织。电磁场（EMF） 具有无创、高组织穿透性、可远程控制、生物正交性（不与内源性信号通路串扰）等独特优势，因此开发EMF响应的基因开关一直是合成生物学的前沿方向。

然而，EMF如何被细胞感知并转化为基因表达信号，其分子机制长期不明。2026年4月17日，研究人员在《Cell》发表研究，成功构建了电磁场诱导的基因开关系统（Ei），并揭示了其通过细胞色素b5 B型（Cyb5b） 介导的钙振荡来激活基因转录的独特机制。

研究者通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现Cyb5b是EMF诱导基因开关激活所必需的关键分子。Cyb5b是一种位于内质网和线粒体相关膜的电子传递蛋白，此前从未与电磁场感应相关联。该研究首次提出Cyb5b可能作为EMF的直接或间接传感器。

传统的钙信号通常以单次钙峰或持续的平台期形式存在。而本研究发现，EMF诱导的是一种节律性钙振荡（周期约数分钟）。这种特定模式的钙动态才能激活下游转录程序，而一般的钙内流则无效。这定义了一种高度精确且生物正交的诱导机制。

研究者将人工合成的EMF响应启动子与目标基因（如重编程因子OSK、APP、Tph2）相连接。当施加特定频率和强度的电磁场时，钙振荡激活钙调神经磷酸酶/NFAT通路，进而驱动目标基因表达。

4.Cell：肠道菌群预测黑色素瘤ICB辅助治疗复发——跨区域“微生物指纹”匹配策略，预测准确率高达94%

DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.041

2026年4月17日，纽约大学朗格尼健康中心及Perlmutter癌症中心的研究团队在《Cell》发表了一项大规模国际研究。他们分析了来自五大地理区域（北美、东欧、西欧、澳大利亚及其他地区）共计674名参与CheckMate 915 III期临床试验的黑色素瘤患者治疗前的粪便样本，通过宏基因组测序对每位患者肠道菌群进行精细化组成分析。

研究鉴定了四种与复发风险显著相关的细菌类群：真杆菌属（Eubacterium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、厚壁菌门（Firmicutes）和梭菌属（Clostridium）。这些菌群并非单一“好”或“坏”，而是它们的相对丰度模式与患者的无复发生存期呈现出明确的统计学关联。该研究的关键创新在于，他们没有直接以地理位置对患者进行分组，而是采用了一种基于Jensen-Shannon散度（JSD） 的算法，对患者的肠道菌群整体组成进行无监督聚类。JSD是一种衡量两个微生物群落之间相似度的指标——值越小，表示菌群组成越接近。基于此，研究者将患者按“微生物指纹”（即整体菌群组成相似性）重新分组，而非按他们来自哪个大洲。

当验证队列与发现队列的肠道菌群组成高度相似（JSD ≤ 0.11） 时，跨区域的复发预测准确率（AUC值）达到了0.78至0.94——准确率高达83%至94%。换句话说，即使一名患者来自北美，只要他的“微生物指纹”与先前欧洲研究队列中的患者指纹匹配，前者的复发风险就可以用后者的模型准确预测。

5.Cell：细菌CBASS抗病毒系统的“分子剪刀”，3TM-SAVED效应蛋白通过垂直膜剪切引发细胞死亡

DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.043

CBASS（基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统）是原核生物中一种核心的抗病毒防御策略，也是哺乳动物cGAS-STING先天免疫通路的进化祖先。在哺乳动物中，cGAS感知胞质DNA后合成第二信使2‘3’-cGAMP，激活STING，进而启动抗病毒免疫反应。而在细菌中，CD-NTase（cGAS/DncV样核苷酸转移酶）同样能合成2‘3’-cGAMP，激活下游效应蛋白来摧毁被噬菌体感染的细菌细胞，阻止病毒扩散。

CBASS系统中，最常见的效应蛋白是跨膜蛋白，其中3TM-SAVED（三次跨膜-SMODS相关融合多种效应结构域）家族是代表性成员。然而，这些跨膜效应蛋白如何感知环状核苷酸信号并破坏细胞膜，长期以来是未解之谜。2026年4月，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的研究团队在《Cell》发表研究，首次揭示了3TM-SAVED效应蛋白从单体到细丝组装的完整过程，以及一种全新的膜破坏机制——垂直膜剪切。

细菌CD-NTase合成2‘3’-cGAMP：研究首先证实，细菌CD-NTase具有与哺乳动物cGAS相似的酶学特性，能够高效合成2‘3’-cGAMP。这一信号分子与哺乳动物中的结构完全相同，表明其在进化上的高度保守性。

效应蛋白的逐步组装：在没有信号时，3TM-SAVED以单体形式存在于细胞中。当细菌感染噬菌体后，CD-NTase产生的2‘3’-cGAMP结合到3TM-SAVED的SAVED结构域上，作为“分子胶水”促使单体首先形成瞬时二聚体，然后进一步组装成延伸的细丝状聚合物。垂直膜剪切——一种全新的膜破坏机制：细丝组装后，其中的跨膜螺旋和两亲性发夹结构重新排列，形成垂直偏移的阵列。每个阵列具有相对的疏水面和亲水面，这种不对称性驱动它们像“剪刀”一样垂直剪切脂质双层，产生线性的孔隙阵列，使细胞膜通透性增加，最终导致细菌细胞死亡。

6.Cell：B细胞“跨界”调控运动耐力！TGF-β1重塑肝脏谷氨酸代谢，驱动肌肉钙信号与线粒体生物合成

DOI:10.1016/j.cell.2026.03.039

B细胞是适应性免疫的核心成员，通过产生抗体来抵御病原体感染。基于这一特性，B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗）已成功用于治疗B细胞恶性肿瘤和多种自身免疫病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）。然而，B细胞是否在免疫系统之外还承担着其他生理功能，此前鲜为人知。

运动能力是机体健康的重要指标，涉及肌肉、肝脏、神经、心血管等多系统协同。已知肝脏在运动中通过糖异生和酮体生成提供能量，而谷氨酸作为丰富的兴奋性神经递质和代谢中间体，也在肌肉能量代谢中发挥作用。但免疫细胞如何远程调控运动表现，长期是未解之谜。

2026年4月，中国科学家团队在《Cell》发表研究，首次揭示B细胞通过分泌TGF-β1，远程“指挥”肝脏重编程谷氨酸代谢，从而增强骨骼肌功能和运动耐力。这一发现将免疫系统与运动生理学直接联系起来，为理解运动能力的调控提供了全新维度。研究人员首先构建了B细胞缺陷小鼠模型（μMT小鼠），发现这些小鼠在跑台测试中的运动距离和持续时间显著低于野生型小鼠，同时骨骼肌力量（握力测试）和耐力也明显减弱。补充B细胞（通过脾细胞移植）可完全恢复运动能力，证明B细胞对维持正常肌肉功能至关重要。

7.Cell：GPX1-OSBPL8信号轴——ROS诱导的非经典铁死亡“刹车系统”，靶向可抑制肿瘤生长

DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.009

铁死亡（Ferroptosis）是2012年发现的一种铁离子依赖性的程序性细胞死亡方式，由过度堆积的脂质过氧化物驱动细胞膜破裂而引发，在形态学、作用方式及分子机制上均与传统细胞死亡途径截然不同。由于肿瘤细胞的代谢活跃、氧化应激水平高，铁死亡正在成为极具前景的抗癌新策略。

铁死亡可大致分为两类。经典铁死亡通常由外源性诱导剂（如erastin、RSL-3）或谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的缺失所触发。然而，铁死亡在体内的自然发生并不依赖这些人工诱导剂，其中的调控机制长期未明。在一项新的研究中，哥伦比亚大学Wei Gu教授团队联合匹茨堡大学Valerian E. Kagan团队在《Cell》发表论文，揭示了一条全新的、不依赖GPX4的非经典铁死亡通路——GPX1-OSBPL8信号轴。传统上，GPX1被认为是一种主要分布于细胞质中的过氧化物酶，参与清除H₂O₂等活性氧。

本研究发现，GPX1同时也是非经典铁死亡的关键抑制因子。它能够直接还原被氧化的磷脂酸（PA），阻止脂质过氧化链式反应的蔓延，从而抑制铁死亡。通过进一步的实验，该研究还发现OSBPL8是一种定位于内质网膜上的氧固醇结合蛋白。在ROS应激条件下，OSBPL8与GPX1结合，将GPX1从细胞质“招募”至内质网膜上。这一招募过程使GPX1能够接触到并还原氧化的PA，实现对铁死亡的精确调控。缺失GPX1或OSBPL8均会显著增强细胞对ROS诱导的敏感性，触发铁死亡。

研究人员还发现，在细胞膜破裂和细胞死亡之前，ROS驱动的脂质过氧化首先在内质网上积累。这表明内质网是非经典铁死亡的启动平台和关键场所，与经典铁死亡主要关注质膜有所不同，拓展了对铁死亡空间调控的认识。

8.Cell 重磅突破！中国团队开发全新多肽降解平台，攻克阿尔茨海默病治疗核心痛点

DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.034

全球约 5700 万人正遭受阿尔茨海默病（AD）的困扰，作为导致痴呆的首要病因，其核心病理特征之一便是大脑内 β- 淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积，这也让靶向清除Aβ成为 AD 治疗最核心的研发方向。

近年来，以仑卡奈单抗为代表的抗Aβ抗体疗法在临床试验中证实，降低脑内Aβ负荷能够延缓早期 AD 的疾病进展，为患者带来了治疗希望，但这类疗法始终无法绕开关键的安全性难题——治疗常引发患者脑内炎症、淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）、脑微出血等严重不良反应，而降低副作用的调整往往又会伴随治疗效果的折损，成为 AD 抗体疗法临床应用的核心瓶颈。

2026 年 4 月，国际顶级期刊Cell发表了中国科学院动物研究所李伟、胡宝洋、周琪团队的重磅研究成果，研究团队开发出下一代胞外靶向蛋白降解（eTPD）平台——合成多肽编程的溶酶体靶向嵌合体（synthetic peptide-programmed lysosome-targeting chimeras，SPYTACs），凭借全合成双特异性多肽的独特设计，不仅实现了外周与中枢神经系统的协同Aβ高效降解，更从根本上规避了传统抗体疗法的核心安全风险，为 AD 治疗带来了全新的范式。SPYTACs 的核心设计遵循了高度模块化的合成逻辑，其本质是一条人工合成的双特异性多肽，由三个核心功能单元构成：N 端的靶标蛋白结合基序、中间保证结构柔性的 GSS 连接子，以及 C 端的溶酶体转运受体结合基序。

针对 AD 的治疗需求，研究团队最终筛选出最优的 SPAβ-1 分子，其 N 端采用 KLVFF 五肽作为Aβ结合基序，该序列能够精准靶向Aβ自组装的疏水核心，对 β 折叠富集的Aβ纤维、寡聚体展现出远高于单体的结合亲和力，同时还能无差别识别Aβ₄₀与Aβ₄₂两种核心病理亚型，突破了部分抗体仅能靶向单一Aβ形态的局限；C 端则选择了低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）的靶向肽段，LRP1不仅在肝脏、大脑血管内皮细胞、神经元、胶质细胞中广泛表达，具备天然的组成型循环特性，能够介导配体的网格蛋白依赖型内吞与溶酶体靶向转运，还能直接介导分子跨血脑屏障的转胞吞作用，完美解决了传统 eTPD 药物难以穿透血脑屏障的行业痛点。

9.Cell：Lambada三维图谱揭示脑血管发育三阶段——从均匀扩张到区域特化再到稳定成熟

DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.013

来自巴黎脑研究所和蒙特利尔圣贾斯汀大学医院的研究人员首次揭示了从出生到成年期间大脑血管发育的关键阶段。利用名为Lambada的三维数字图谱，他们表明血管化并非连续进行，而是分为三个不同的阶段，与神经回路的成熟密切相关。这些发现发表在《Cell》期刊上。

出生时，大脑远未完全发育。在出生后最初几周，神经连接快速形成，而向神经细胞输送氧气和营养物质的血管也遵循类似的发展轨迹。然而，到目前为止，还没有人描述过血管如何在整个大脑中逐日组织并适应神经元的需求。

“一旦建立，神经连接和血管网络的结构在很大程度上会保持到成年，”巴黎脑研究所Plastic实验室负责人Nicolas Renier解释说。“许多神经系统疾病，无论是自闭症等神经发育障碍、脑血管疾病，还是某些形式的癫痫，通常都与神经血管构建中的细微破坏有关。要理解这些疾病如何产生，了解正常发育的构成至关重要。而这样的参考标准此前并不存在。”为了填补这一空白，由巴黎脑研究所的Nicolas Renier和圣贾斯汀大学医院的Alexandre Dubrac领导的国际团队着手绘制了从出生到成年小鼠大脑血管发育的全过程。选择这个模型绝非偶然。“小鼠大脑在出生时高度不成熟，在某些方面类似于胎儿大脑。因此，小鼠出生后头两周的发育模拟了人类大脑发育的最后三个月，”该研究的共同第一作者、伦敦大学学院的研究员Sophie Skriabine说。“接下来的几周让我们得以一窥从胎儿生命最后时刻到青春期的大脑血管化机制。

在三周内，我们观察到相当于人类约十五年发育的过程，”共同第一作者、弗朗西斯·克里克研究所博士后研究员Elisa de Launoit补充道。为了构建他们的图谱，研究人员使用了通过一种名为iDISCO+的化学技术透明化的小鼠大脑。然后，他们应用光片显微镜（一种用薄激光束扫描组织的方法）对大脑每个角落的血管进行成像，直至单个毛细血管水平。团队总共在九个不同发育阶段（从出生后第三天D3到相当于年轻成年的D60）进行了超过50次完整的血管重建。

10.Cell：胰腺癌恶性转化新机制？！损伤修复状态+微环境重塑，p53制动细胞可塑性

DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.032

随着年龄增长，我们的细胞会积累基因变化——突变，其中一些突变为癌症打开了大门。科学家将这些突变称为“致癌性”突变，意为“产生肿瘤”。研究人员估计，到老年时，我们每个人体内可能有多达1000亿个细胞至少携带一种致癌突变。但许多人从未患上癌症——科学家长期以来一直致力于理解为什么这些突变细胞中只有极小一部分会发展成肿瘤。

现在，Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSK）的研究人员开展的一项研究揭示了携带致癌突变的胰腺细胞如何从良性转变为恶性的新细节。他们的研究在胰腺癌小鼠模型中进行，并发表在《Cell》上，提供了几个关键见解：

（1）全面发展的胰腺癌来自相对稀少的、处于特定损伤修复状态的细胞，在这种状态下，细胞的身份和行为异常灵活——科学家称之为“可塑性”。进入这种状态赋予细胞作为自然愈合过程的一部分进行修复的灵活性，但这也是癌症可以利用的一种状态。

（2）早在肿瘤形成之前，胰腺中这些可塑性细胞就逐渐重塑它们周围的组织——构建一个密集的微环境，抑制身体免疫细胞的有效性。

（3）仅凭致癌突变不足以触发癌症——抑制肿瘤的基因程序也必须被破坏。身体的肿瘤抑制程序是内置的安全系统——由p53等基因运行，能够检测异常细胞并启动反应。

（4）研究结果对p53（约一半癌症中发生突变的基因）提供了新的认识，表明它的作用是抑制被困在这种可塑性状态中的细胞及其周围的微环境，使它们不会癌变。

（5）令人鼓舞的是，细胞处于这种损伤修复状态的时间可能为阻止或减缓癌症发展提供了一个关键窗口。（生物谷Bioon.com）