三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，与不良预后、高复发率和有限的治疗选择相关。TNBC一个特别令人担忧的特征是其容易转移到远处器官，尤其是肺部，这显著恶化了患者的预后。

新兴证据表明，原发肿瘤通过建立一个支持后续转移定植的转移前微环境（PMN） 来预处理远处器官。肿瘤来源的可溶性因子重编程基质细胞，重塑代谢和免疫抑制景观以支持循环肿瘤细胞（CTC）的接种，这凸显了阐明器官趋向性播散机制的必要性。

播散的肿瘤细胞在外渗和器官浸润过程中会遇到独特的脂质微环境，这施加了独特的代谢压力。为了维持转移性生长，癌细胞必须增强营养摄取或合成。失调的脂质代谢不仅促进肿瘤增殖，还驱动表观遗传重编程，包括由甲基转移酶介导的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化和p65乙酰化，这些共同促进了有利于转移的表型。

肺间质液提供的葡萄糖少于血浆，迫使转移性癌细胞从葡萄糖转向脂肪酸作为能量来源，这是乳腺癌在肺部富氧环境中转移的关键要求。

机理模式图（图源自Immunity）

该研究发现三阴性乳腺癌建立了一个富含棕榈酸（PA）的肺微环境，驱动肿瘤细胞外渗和定植。肺内皮细胞是PA的主要来源，PA通过Toll样受体4（TLR4）-NF-κB通路激活中性粒细胞产生脂质运载蛋白2（LCN2）。中性粒细胞来源的LCN2破坏了内皮紧密连接，损害了血管完整性，并促进了肿瘤细胞外渗。

使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs） 靶向内皮脂肪酸合成，可保护血管完整性并抑制肺转移。这些发现揭示了转移性器官趋向性背后的脂质驱动机制，并强调了代谢干预作为针对乳腺癌肺转移的潜在治疗策略。

参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00137-8