巨自噬/自噬是一种进化上保守的过程，通过将受损细胞器和多余细胞组分包裹进自噬体中，进而运送至溶酶体进行降解和营养回收，对维持细胞稳态至关重要。一方面，宿主细胞通过将病毒颗粒或组分捕获在自噬体内，随后将其递送至溶酶体降解，从而抑制病毒复制。

另一方面，许多病毒利用宿主自噬机制以促进其自身复制与传播。冠状病毒（CoV）感染可诱导自噬体生物合成，同时劫持这些双层膜囊泡作为结构支架以促进病毒复制。

在黄病毒科内，自噬调控策略多种多样。瘟病毒属成员，包括猪瘟病毒（CSFV）和牛病毒性腹泻病毒（BVDV），通过激活自噬并利用自噬体膜结构，为病毒复制创造有利的微环境。相比之下，黄病毒属病毒，如日本脑炎病毒（JEV）和登革病毒（DENV），表现出复杂的调控模式。

例如，DENV在感染早期刺激自噬囊泡形成以建立有益的细胞环境，但在后续阶段抑制自噬流，包括自噬体-溶酶体融合和溶酶体降解。尽管这些研究清楚地表明黄病毒科病毒对自噬存在广泛干扰，但其精确的分子机制以及所涉及的代谢-自噬调控网络在很大程度上仍未得到解析。

线粒体是细胞的能量工厂，参与ATP生成、细胞凋亡、钙稳态和代谢物合成等过程。为维持细胞稳态，受损的线粒体通过线粒体自噬被选择性清除。线粒体自噬不仅确保线粒体质量控制，还调控细胞能量代谢。病毒入侵后，会利用线粒体代谢以支持其复制。新城疫病毒（NDV）、丙型肝炎病毒（HCV）和流感病毒均可诱导线粒体自噬，为病毒复制创造最佳细胞内环境并抑制宿主免疫应答，从而促进病毒增殖。

研究表明，CSFV NS4A可增强含三联基序蛋白25的表达，进而促进线粒体自噬。此外，在CSFV感染期间，丙酮酸激酶M2通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）-雷帕霉素机制靶蛋白激酶（MTOR）信号通路激活线粒体自噬，从而促进病毒复制。

模式机理图（图片源自Autophagy）

核苷酸代谢通过包含嘌呤和嘧啶合成的从头合成途径和补救合成途径，为细胞DNA和RNA合成提供基础。二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶合成途径中的关键酶，通过维持UTP/CTP平衡支持核酸合成与代谢过程，并与电子传递链复合体II发生交互作用以调节能量代谢和氧化还原平衡。

越来越多的证据强调了核苷酸代谢与自噬之间新出现的联系。例如，核苷酸代谢关键酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的突变会导致自噬和溶酶体功能严重紊乱。果蝇PRPS同源基因（Prps）的遗传改变导致果蝇脂肪体中自噬和溶酶体功能均发生重要破坏，具体表现为脂滴动员受损、自噬体生物合成减少以及溶酶体活性降低。然而，DHODH是否同样通过自噬调控病毒复制，特别是在病毒-宿主代谢交互作用的背景下，目前尚不清楚，值得进一步研究。

本研究系统阐明了DHODH在CSFV复制中的关键调控作用。研究证明，DHODH通过维持嘧啶核苷酸代谢，从而确保高效的自噬流，为病毒复制提供必需的代谢支持。进一步的实验表明，NS4A促进了DHODH的线粒体定位，使其通过其LC3相互作用区（LIR）结构域与LC3发生交互作用，进而激活线粒体自噬。

这些发现揭示了病毒蛋白与宿主蛋白之间的协同交互作用，强调了NS4A在CSFV感染中的关键作用。综上所述，NS4A与DHODH通过调控线粒体自噬，创造了一个有利于病毒复制的理想细胞环境。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2659305