心血管疾病仍是全球首要致死原因，其中缺血性心肌病为病情最重、致死风险最高的疾病类型。药物溶栓与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是挽救缺血心肌的必要手段，但缺血后血流突然再灌注会诱发级联损伤反应，进而加重心肌细胞坏死。

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）过程中，钙离子病理性内流会引发钙超载，同时促使活性氧（ROS）大量生成；继而导致线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，最终造成线粒体功能损伤。线粒体损伤会破坏细胞能量供给、扰乱心肌兴奋- 收缩耦联、诱发心脏不良重构，最终推动心力衰竭（HF）的发生与进展。现有治疗方案存在根本性短板：无法改善衰竭心肌的能量代谢缺陷，难以从根源上实现根治。

线粒体移植疗法（MTT）是近年新兴的创新治疗策略，可有效修复受损组织的生物能量代谢功能。该疗法通过将活性外源性线粒体植入损伤组织，被受体细胞摄取后整合至自身线粒体网络中，发挥生物学作用。

研究证实，移植后的线粒体可恢复ATP 合成能力、调控线粒体融合与分裂动态平衡、增强线粒体自噬与细胞自噬水平，同时调节受体细胞代谢紊乱与炎症反应。该疗法的保护效应已在心肌梗死临床前模型及难治性心源性休克儿科患者中得到验证。

现阶段已有多项研究探索单相水凝胶递送体系，用于提升线粒体移植存活率，主要包括温敏型F127 水凝胶、海藻酸钠基水凝胶及透明质酸- 甲基纤维素（HA-MC）水凝胶等。

尽管线粒体移植疗法应用前景广阔，但仍存在诸多临床转化壁垒。其中最关键的局限在于：游离线粒体暴露于胞外环境时稳定性极差，难以适应体内生理环境。因此，如何在递送过程中稳定线粒体活性、保障其植入后与受体细胞正常功能整合，是现阶段亟待解决的核心难题。

针对上述问题，本研究借助液 - 液相分离（LLPS）技术，在温敏水凝胶的亚微区室中构建线粒体凝聚体系。将聚乙二醇（PEG）、明胶与新鲜分离的线粒体简单混合，即可通过液- 液相分离形成多区室结构水凝胶，线粒体特异性富集凝聚于球形PEG 微相中。

PEG微区内的线粒体凝聚结构可通过空间限制效应与拥挤效应，提升线粒体聚集密度、增强生物活性。明胶连续相可构建保护性微环境，利用自身羧基与钙离子发生螯合作用，阻碍钙离子向PEG 微区的线粒体凝聚体扩散。该钙离子空间缓冲效应可有效减轻钙超载介导的线粒体损伤，线粒体膜电位（MMP）与ATP 合成功能的稳定保留也进一步证实了该保护作用。

图形摘要（摘自nature communications）

细胞实验与动物实验结果共同表明：相较于传统单相水凝胶递送体系，负载凝聚态线粒体的液 - 液相分离水凝胶（Mito/LLPS 水凝胶）可向缺血心肌递送更多高活性线粒体，显著提升线粒体移植疗效。高活性线粒体可上调线粒体融合蛋白 MFN1 表达、增强有氧呼吸、抑制无氧代谢通路，全面改善心肌细胞能量代谢，满足心肌缺血再灌注损伤后的高能量需求。

综上，该复合水凝胶体系可稳定线粒体活性、强化生物功能、实现缺血心肌靶向可控递送，有效突破了传统单相水凝胶线粒体移植的技术瓶颈。本研究为线粒体移植疗法应用于心肌缺血再灌注损伤的临床转化，提供了全新策略与重要理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71765-6