阿尔茨海默病影响着全球数千万人，其典型病理特征（β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结）早已为人熟知。然而，过去二十年中绝大多数针对这些蛋白的临床试验均以失败告终，迫使科学家重新审视疾病的全貌，一个日益清晰的共识是：神经炎症并非仅仅是疾病的结果，而是驱动神经元损伤和认知衰退的核心环节之一；大脑固有的免疫细胞在检测到威胁后会启动防御反应，但在阿尔茨海默病中，这种免疫应答被慢性、异常地过度激活，炎症反而成为破坏神经连接的“帮凶”。

问题在于，究竟是什么分子机制导致免疫系统持续“卡在”过度激活状态？近日，一篇发表在国际杂志Cell Chemical Biology上题为“Redox regulation of neuroinflammatory pathways contributes to damage in Alzheimer's disease brain”的研究报告总，来自斯克里普斯研究所等机构的科学家们通过研究找到了一个关键答案：一种名为STING的蛋白在阿尔茨海默病大脑中被一种化学修饰“锁死”在了异常活跃的状态。

STING蛋白是先天免疫系统的早期预警分子，负责感知细胞内异常DNA的存在，进而启动干扰素信号通路以防御病原体。但凡事过犹不及。研究人员发现，在阿尔茨海默病患者尸检脑组织、暴露于疾病相关蛋白聚集物的人诱导多能干细胞源性免疫细胞，以及转基因阿尔茨海默病小鼠模型中，STING蛋白均发生了一种名为S-亚硝基化的修饰。这种修饰在蛋白的第148位半胱氨酸残基上发生，由一氧化氮相关分子与蛋白结合而成。当STING被加上这个“SNO标签”后，它倾向于聚集成更大的复合物，从而持续、过度地驱动I型干扰素信号，引发超出正常范围的神经炎症。

文章的图文摘要

值得注意的是，触发这一修饰的上游因素相当多元。研究人员证实，阿尔茨海默病大脑中聚集的β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白本身就可以诱导STING发生S-亚硝基化。这意味着一个恶性循环就此形成：初始的蛋白聚集引发炎症，炎症产生一氧化氮，一氧化氮导致STING的S-亚硝基化，过度活跃的STING进一步放大炎症，炎症反过来又促进更多蛋白聚集和突触损伤。

研究者Stuart Lipton正是三十多年前首次发现S-亚硝基化这一蛋白修饰过程的科学家，他的实验室此前已证明，这种修饰能够影响体内多种不同蛋白的功能，形成所谓的“SNO风暴”，与癌症、帕金森病和阿尔茨海默病等多种人类疾病相关。而这一次，他们精确锁定了STING上的“问题螺丝”—半胱氨酸148。

研究人员通过基因工程手段，构建了一个无法发生S-亚硝基化的STING突变版本（即第148位半胱氨酸被替换）。当将这个“修复版”STING引入阿尔茨海默病小鼠模型后，出现了明确且具有临床意义的改变：大脑免疫细胞的炎症水平显著降低，而更关键的是，神经细胞之间的连接—突触—免于被降解。突触的保存与认知功能衰退的延缓在已知研究中高度相关，这意味着靶向这一位点不仅仅是在调控分子信号，而是有可能直接保护大脑的功能单位。

这项发现的一个突出亮点在于其治疗上的“选择性”。STING蛋白并非“坏分子”，它在抵御真实病原体感染时不可或缺。传统的完全抑制STING策略可能带来免疫缺陷的风险。而靶向半胱氨酸148的S-亚硝基化修饰，相当于只关闭了STING的“异常过度激活开关”，而不影响其正常的抗感染功能。研究人员已经开始着手开发能够阻断这一修饰位点的小分子化合物，准备在临床前模型中进行验证。

Lipton教授指出，这项研究揭示了一条此前未知的分子通路：亚硝化应激与先天免疫失调通过STING蛋白的化学修饰直接连接，共同驱动着阿尔茨海默病中的神经炎症和突触丢失。对于长期苦于缺乏有效治疗手段的阿尔茨海默病领域而言，这无疑打开了一扇新窗。那条被卡住的“消防警报”，或许终于找到了一个可以轻轻拨回的开关。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lauren N Carnevale,Piu Banerjee,Xu Zhang, et al. Redox regulation of neuroinflammatory pathways contributes to damage in Alzheimer's disease brain, Cell Chemical Biology (2026). DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.03.017.