主要组织相容性复合体 Ⅰ 类（MHC-I）蛋白可于细胞表面呈递新生抗原至 CD8⁺T 细胞，在免疫监视中发挥关键作用。膀胱癌细胞通过下调 MHC-I 表达削弱抗原呈递能力，进而实现免疫逃逸。O - 糖基化修饰（O-GlcNAcylation）是一种 O 连接 N - 乙酰氨基葡萄糖修饰，在多种癌症中表达上调，其免疫调控作用已受到广泛关注，但该修饰在抗原呈递过程中的具体机制尚不明确。

2026年4月24日，西北大学李想、关锋共同通讯在Advanced Science在线发表题为“O-GlcNAcylated TAP1 Impairs Antigen Presentation and Promotes Immune Evasion in Bladder Cancer”的研究论文。本研究发现，膀胱癌组织中O-糖基化水平与免疫细胞浸润程度呈负相关，且可特异性降低CD8⁺T细胞数量；降低细胞内O-糖基化水平可显著提升抗原呈递效率。

抗原肽转运蛋白1（TAP1）是抗原呈递通路中的关键转运分子。本研究证实，TAP1的O-糖基化修饰会破坏其与MHC-I的相互作用，进而促进MHC-I经自噬-溶酶体途径降解，最终削弱CD8⁺T细胞介导的细胞毒作用。抑制TAP1的O-糖基化修饰，可显著增强机体抗肿瘤免疫应答。综上，本研究揭示了O-糖基化修饰促进膀胱癌免疫逃逸的全新分子机制，同时为靶向增强TAP/MHC-I通路介导的抗原呈递、开发肿瘤免疫治疗新策略提供了理论依据。

免疫逃避仍然是癌症治疗中的一大障碍。膀胱癌是男性人群中最高发的泌尿系统恶性肿瘤，其肿瘤细胞可形成复杂的免疫逃逸机制，包括免疫抑制分子、免疫抑制细胞因子以及调节性免疫细胞，进而构建免疫抑制微环境。

肿瘤免疫逃逸的关键环节为T细胞抗原呈递过程，该过程主要受主要组织相容性复合体（MHC）调控，MHC主要分为MHC-I与MHC-II两类。其中，经典MHC-I亚型（HLA-A、HLA-B、HLA-C）可向CD8⁺T细胞呈递来源于自身蛋白或胞内病原体的内源性多肽。抗原肽经抗原肽转运蛋白1（TAP1）转运至内质网，随后与MHC-I、TAP结合蛋白及钙联蛋白形成复合物。该复合物进一步转运至细胞表面，通过抗原肽呈递激活CD8⁺T细胞。高达80%的人类肿瘤存在MHC-I表达下调，该变化会削弱抗原呈递能力并促进肿瘤免疫逃逸。因此，提升MHC-I表达是逆转肿瘤免疫逃逸的潜在有效策略。

O-GlcNAc糖基化修饰（O-GlcNAc）是一种重要的蛋白质翻译后修饰，由糖基转移酶OGT与糖苷酶OGA共同催化，在免疫稳态调控中发挥关键作用。越来越多研究表明，肿瘤细胞内O-GlcNAc修饰紊乱会破坏免疫检查点功能并促进免疫逃逸。反之，降低O-GlcNAc修饰水平可增强自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒作用。但目前，O-GlcNAc修饰在肿瘤细胞抗原呈递中的具体作用仍尚不明确。

O-GlcNAc糖基化通过TAP1/HLA-A通路调控抗原呈递的机制示意图（摘自Advanced Science）

本研究证实，O-GlcNAc修饰可通过激活自噬-溶酶体降解途径，负向调控MHC-I表达。具体机制为：TAP1的O-GlcNAc修饰会破坏其与MHC-I的相互作用，进而抑制CD8⁺T细胞介导的细胞毒作用。体内外实验均证实，抑制TAP1的O-GlcNAc修饰可上调MHC-I表达，有效恢复CD8⁺T细胞的杀伤功能。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519955