改进T细胞介导的免疫疗法的一个关键挑战是定义调节功能性T细胞命运与耗竭性T细胞命运的因素。

2026年4月27日，厦门大学黄宏龄团队在Immunity在线发表题为“Krüppel-like factor 2 programs early exhausted T cell states and restrains antiviral immunity”的研究论文。该研究确定KLF2是慢性感染期间CX3CR1+效应子样衰竭CD8⁺ T细胞的中枢调节因子。

KLF2是唯一表达的，并且对于这种状态是必要的和充分的。破坏KLF2依赖程序增强了病毒控制，而没有诱导明显的免疫病理学。该研究揭示了慢性病毒感染早期诱导T细胞耗竭程序、进而调控抗病毒免疫的新机制。

CD8⁺ T细胞分化在急性和慢性感染之间显著不同。在急性感染期间，活化的CD8⁺ T细胞产生短寿命效应细胞（SLECs；CX3CR1⁺ KLRG1⁺ CD127⁻） 和记忆前体细胞（MPs；CX3CR1⁻ KLRG1⁻ CD127⁺），其中SLECs经历终末分化，而MPs形成长效记忆细胞。在慢性感染中，持续的抗原暴露驱动T细胞耗竭，导致异质性亚群的出现，包括祖细胞耗竭（Tpex；Ly108⁺ Tim-3⁻） 和终末耗竭（Tex；Ly108⁻ Tim-3⁺） 细胞。进一步的复杂性随着CX3CR1⁺ 耗竭T细胞的鉴定而出现，这些细胞表达自然杀伤（NK）相关基因，并具有与急性感染中SLECs相似的转录特征。

这些CX3CR1⁺ 效应样耗竭（Tex^eff-like）细胞及其终末耗竭对应物（Tex ^term）已使用CXCR6或CD101标记物进一步细化，Tex ^eff-like细胞被定义为Ly108⁻ CX3CR1⁺ CXCR6⁺ 细胞，Tex term细胞被定义为Ly108⁻ CX3CR1⁻ CXCR6⁺ 细胞或Ly108⁻ CX3CR1⁻ CD101⁺ 细胞。理解控制这些命运决策的机制对免疫治疗具有重大前景。尽管已经鉴定了关键调控因子，如TOX、TCF1和Myb，但对慢性感染早期命运决策的无偏倚高通量功能分析仍然有限。

机理模式图（图源自Immunity）

该研究通过在多轮体内CRISPR筛选和转录因子（TF）基准测试中，研究人员在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒Clone 13（LCMV Cl13）感染中鉴定出Krüppel样因子2（KLF2） 是驱动CX3CR1⁺ 效应样耗竭细胞（Tex ^eff-like）分化的顶级转录因子。KLF2的过表达通过直接结合关键基因座，将CX3CR1⁻细胞转化为Tex eff-like细胞。

相反，KLF2的缺失增加了抑制性受体的表达，并将细胞转向终末耗竭。然而，在感染早期，KLF2缺陷导致CD8⁺ T细胞积累增加并改善了病毒控制。这种效应部分由TOX介导，并通过改善T细胞与树突状细胞的定位来实现。进一步删除PD-1可增强病毒控制，但会诱发严重的免疫病理学。总之，这些发现确定KLF2是Tex eff-like程序的核心调节因子，并强调了耗竭特征作为平衡抗病毒免疫和免疫病理学检查点的作用。

厦门大学黄宏龄教授为该论文独立通讯作者。厦门大学生命科学学院博士研究生耿圣钧、李紫枫为论文共同第一作者，黄宏龄教授课题组多位成员参与研究。该研究还得到南京大学江亚军教授课题组、厦门大学、厦门医学院、厦门大学附属医院等多个合作团队的支持。

参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00140-8