Hippo信号通路可防止细胞失控增殖，协调细胞凋亡，并维持正常的器官功能。该通路的失调与多种疾病密切相关，尤其是癌症。因此，作为Hippo通路关键的下游转录效应因子，YAP（Yes相关蛋白）-TEAD（TEA结构域转录因子）复合物成为了一个极具吸引力的治疗干预靶点。

2026年4月22日，上海交通大学生命科学技术学院的张雷教授、于晶副研究员，北京师范大学的贺晓静教授，清华大学的李丕龙副教授和北京生命科学研究所的齐湘兵研究员共同担任通讯作者；上海交通大学生命科学技术学院博士后杨瑞增，广州实验室副研究员胡立桥和清华大学李丕龙实验室前工作人员王静共同作为第一作者在Science Translational Medicine 在线以封面的形式发表题为“Phase separation–based HTS identifies cobimetinib as a YAP-TEAD inhibitor that suppresses hyperactivated YAP-induced cancer progression”的研究论文。该研究利用相分离原理建立了一种高通量筛选（HTS）方法，并发现经美国食品药品监督管理局批准的临床药物cobimetinib是一种有效的YAP-TEAD复合物抑制剂。

Cobimetinib与TEAD的共结晶研究表明，cobimetinib与TEAD的脂质口袋结合，并破坏了TEAD的棕榈酰化修饰。在体内实验中，Cobimetinib能够克服对丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2抑制剂以及一线药物索拉非尼（sorafenib）的耐药性。此外，在肺癌小鼠模型中，cobimetinib抑制了与YAP-TEAD活性过度激活相关的肿瘤生长和肿瘤发生。更重要的是，cobimetinib增强了索拉非尼和仑伐替尼（lenvatinib）这两种一线药物抑制肝细胞癌肿瘤生长和肿瘤发生的疗效。这些发现确立了一种识别和优化YAP-TEAD复合物抑制剂的策略，用于治疗由YAP-TEAD活性异常驱动的癌症。

Hippo信号通路在进化上高度保守，在调控器官大小、维持组织稳态以及调节肿瘤发生中发挥关键作用。这些功能大多由两个主要的转录效应因子——Yes相关蛋白（YAP）和含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）介导，它们通过与TEA结构域转录因子（TEAD）家族结合来调控基因表达。Hippo通路及YAP/TAZ-TEAD活性的失调与多种疾病（尤其是癌症）相关，这使得该通路成为一个有吸引力的治疗靶点。

YAP/TAZ已成为人类癌症的重要驱动因子。在肝脏和乳腺肿瘤发生中已证实其组成性激活。在小鼠模型中，YAP的激活也能在独立于KRAS的情况下维持肿瘤生长。此外，YAP/TAZ还导致对靶向治疗（如MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶））的耐药性。因此，靶向YAP/TAZ驱动转录程序的药理学抑制剂在癌症治疗中具有巨大潜力，使得YAP/TAZ-TEAD复合物成为肿瘤学中一个前景广阔的药物开发靶点。

图1. 通过基于CEBIT的高通量筛选，考比替尼被鉴定为YAP-TEAD复合物的抑制剂（摘自Science Translational Medicine ）

尽管YAP/TAZ上明显缺乏可成药的结合口袋，但TEAD上脂质口袋（LP）的发现为开发并评估特异性靶向TEAD的小分子TEAD抑制剂（SMIs）铺平了道路。目前已发现多种YAP/TAZ-TEAD复合物抑制剂，其中大部分是靶向TEAD LP的变构结合剂，可抑制对TEAD成熟和功能至关重要的自体棕榈酰化。然而，以往的TEAD LP结合剂在阻断YAP/TAZ与TEAD结合方面效果有限，导致其活性和抗增殖效应欠佳。此外，部分化合物（如NVP-IAG933）直接在TEAD结合位点与YAP/TAZ竞争。迄今为止，尚无TEAD结合剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。

封面插图展示了考比替尼（cobimetinib），这是一种小分子 MEK1/2 抑制剂（金色分子），它同时抑制 MEK1/2（绿色）以及由转录共激活因子 Yes 相关蛋白（YAP）和转录因子 TEA 结构域（TEAD）组成的复合物（粉红色/蓝色），从而抑制肿瘤生长（紫色）。通过大规模药物筛选从众多候选药物中选出了考比替尼，认为其是潜在的能与 YAP-TEAD 结合的抑制剂。无论作为单一疗法还是与索拉非尼或仑伐替尼等一线治疗药物联合使用，考比替尼都能在治疗抵抗的小鼠肝细胞癌异种移植模型中抑制肿瘤的发生和发展。这项研究表明，同时靶向 MEK 和 YAP-TEAD 复合物可能是对抗过度激活 YAP 的治疗抵抗性恶性肿瘤的一种有前景的策略（摘自Science Translational Medicine ）

YAP的相分离对于调控基因组组织和基因激活的动态变化至关重要，并有助于其致癌效应的发挥。在本研究中，作者旨在开发一种基于CEBIT（试管中相分离凝聚物辅助的生物分子交互作用富集）的高通量检测方法，以识别YAP-TEAD抑制剂，评估其在多种癌症模型中抑制肿瘤生长和肿瘤发生（包括克服耐药性）的能力，并探索其与一线肝细胞癌（HCC）药物的协同效应。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu0814