染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN）是前列腺癌（prostate cancer, PCa）中一种常见的基因组不稳定性形式，然而其分子机制尚不完全清楚。

2026年4月20日，中国科学技术大学王昊，中山大学江冠民和安徽医科大学徐涛共同通讯在PNAS 在线发表题为“Loss of UFL1 drives chromosome instability and tumorigenesis of prostate cancer”的研究论文。该研究表明，UFM1连接酶1（UFL1）的表达降低在前列腺癌中普遍存在，并与CIN发生率的升高相关。UFL1的缺失会导致严重的有丝分裂缺陷、染色体分离错误及非整倍体性，从而促进恶性转化。

在机制上，UFL1与RNF20相互作用并催化其UFM化修饰，这一修饰增强了RNF20与CEP192的结合能力，促进其中心体定位及有丝分裂纺锤体组装。此外，小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor, MITF）的下调通过抑制UFL1表达加剧了前列腺癌的侵袭性。这些发现将MITF–UFL1–RNF20信号轴鉴定为纺锤体完整性的关键调控因子，并提示其作为前列腺癌潜在治疗靶点的价值。

前列腺癌（PCa）是全球男性中最常被诊断的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。尽管如此，驱动前列腺癌发生和发展的机制仍尚不明确。染色体不稳定性（CIN）涉及整条或部分染色体的丢失或获得，是导致多种核型异常的基因组不稳定性的核心形式。CIN的一个显著类型是细胞分裂过程中整条染色体的频繁错误分离，从而导致非整倍体——这是包括前列腺癌在内的大多数实体瘤的特征性表现。CIN可由多种因素引起，例如未能纠正染色体错误、因微管动力学异常导致的染色体-纺锤体连接不当，或纺锤体几何结构缺陷。CIN显著影响不同阶段肿瘤的进展，使其成为一个有前景的治疗靶点。尽管CIN在肿瘤进展中具有核心地位，但驱动CIN的确切机制仍缺乏明确界定。

RNF20与RNF40共同构成一个泛素E3连接酶复合体，该复合体对组蛋白H2B的单泛素化（H2Bub）至关重要。这一修饰调控多种细胞功能，包括转录、DNA修复、染色质结构以及着丝粒完整性。此外，该复合体还发挥肿瘤抑制因子的作用。观察结果表明，在多种癌症中均存在RNF20表达改变及H2Bub水平降低，且这些变化与更具侵袭性的表型相关。然而，RNF20影响肿瘤生长与进展的精确分子通路尚未得到充分阐明。

图1. 在体外实验中，UFL1基因缺失足以引发染色体不稳定性（CIN）、非整倍体及恶性转化（摘自PNAS ）

UFM1是一种类似泛素的小分子，通过三步酶促级联反应与靶蛋白的赖氨酸残基结合，该过程包括UBA5（一种E1样激活酶）、UFC1（一种E2样结合酶）以及UFL1（目前已知的唯一一种UFM1的E3样连接酶），这与泛素化过程相似。这一修饰被称为UFMylation，可调控蛋白质的功能、稳定性及亚细胞定位。UFMylation是一种动态且可逆的翻译后修饰，由UFM1特异性蛋白酶（UFSPs）调控，这些蛋白酶介导已修饰蛋白上UFM1的去除。尽管UFMylation参与多种基本细胞过程，但已鉴定的UFMylation底物范围仍然有限。此外，UFMylation通路在前列腺癌及CIN中的作用仍有待探索。

本研究表明，UFL1在前列腺癌中显著缺失，并与CIN的高发生率相关。UFL1敲降可诱导有丝分裂失败、非整倍体及CIN，而这些均与侵袭性癌症表型相关。在机制上，RNF20作为UFL1的UFMylation底物。通过RNF20的UFMylation，UFL1在有丝分裂过程中充当纺锤体组装和染色体分离的正向调控因子。有趣的是，小眼畸形相关转录因子（MITF）表达的减少通过下调UFL1来增强前列腺癌的侵袭性。这些发现确立了MITF–UFL1–RNF20轴作为纺锤体完整性的调控因子，对前列腺癌治疗具有潜在意义。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2523965123