血管内皮细胞功能障碍被公认为肺动脉高压（PH）肺血管重塑的关键驱动因素。尽管白细胞介素-6（IL-6）已被明确确立为导致肺血管重塑的不可或缺因素，但其下游分子机制尚未完全阐明。

2026年4月25日，同济大学刘海鹏，郭健和上海交通大学Fenghou Gao共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Endothelial USP2a-METTL16 loop potentiates IL-6 signaling via m⁶A-mediated IL-6R stabilization in pulmonary vascular remodeling”的研究论文。该研究发现，在PH患者及临床前PH模型的肺组织中，以及在IL-6刺激的内皮细胞中， ubiquitin特异性蛋白酶2a（USP2a）表达上调。内皮细胞特异性Usp2a基因敲除以及使用抑制剂ML364对USP2a进行药理学抑制，均可减轻实验性PH的表现。

机制上，USP2a通过去泛素化作用减缓甲基转移酶样蛋白16（METTL16）的降解。值得注意的是，METTL16以甲基转移酶活性非依赖的方式，通过与eIF3a和eIF3b的交互作用，反向增强USP2a的表达，从而形成一个自我强化的USP2a-METTL16调控环路。继发研究揭示，METTL16增强N6-甲基腺苷（m⁶A）介导的IL-6受体（IL-6R）mRNA的稳定性，进而促进IL-6R的表达。本研究证实，内皮细胞中的USP2a-METTL16环路通过IL-6R增强IL-6信号通路，是PH一个有前景的治疗靶点。

肺动脉高压是一种以肺血管重塑为特征的恶性血管疾病，其病理表现包括内膜增厚、闭塞性动脉重塑以及丛状病变的形成。在肺血管重塑过程中，肺血管系统会发生过度及异常的血管生成。这些紊乱且异常的肺血管导致血管阻力增加、气体交换受损、因负荷加重引起的右心室衰竭，最终导致死亡。鉴于内皮细胞在血管生成和肺动脉高压发病机制中的核心作用，阐明调控内皮细胞功能的潜在分子机制至关重要。

遗传突变、性激素、炎症细胞因子、缺氧、药物及病原体是触发肺动脉高压血管重塑的危险因素。炎症细胞因子白细胞介素-6已被证明在肺动脉高压中发挥致病作用，并与生存率相关。既往研究报告显示，肺动脉高压患者血清中白细胞介素-6水平升高，且在实验性肺动脉高压模型的肺组织及肺血管中亦观察到白细胞介素-6表达增加。白细胞介素-6通过与膜结合型白细胞介素-6受体/可溶性白细胞介素-6受体及糖蛋白130形成复合物，激活下游信号通路，从而发挥其生物学效应。

白细胞介素-6通过信号转导及转录激活因子3信号通路诱导miR-17/92簇的表达，在转录后水平抑制骨形态发生蛋白受体II型蛋白表达（后者是肺动脉高压的致病标志），进而促进肺动脉高压的发病。在肺动脉高压中，过度分泌的源自内皮细胞的白细胞介素-6可促进周细胞迁移、增加血管周细胞覆盖率，并使周细胞维持非收缩表型。白细胞介素-6还可驱动中性粒细胞中干扰素调节因子4介导的CX3C趋化因子受体1上调，以促进其中性粒细胞从骨髓释放及肺部募集。肺动脉高压中肺动脉平滑肌细胞上膜结合型白细胞介素-6受体的异位上调可增强白细胞介素-6信号传导，通过上调抗凋亡蛋白促进肺动脉平滑肌细胞存活，从而驱动肺血管重塑。尽管这些研究为白细胞介素-6在肺动脉高压中调控血管细胞的作用及分子机制提供了一定见解，但仍需进一步研究以更全面地理解其下游靶点。

图1. 肺血管重塑中IL-6-USP2a-METTL16-IL-6R信号通路示意图（摘自Cell Death & Differentiation ）

蛋白质泛素化是一个动态且可逆的过程，能够调控底物的稳定性、活性及亚细胞定位。去泛素化可由泛素特异性蛋白酶实现，其可将底物恢复至原始状态。多项泛素特异性蛋白酶已被证明在心血管疾病中发挥关键作用，包括USP5、USP15、USP13及USP38。泛素特异性蛋白酶2a是USP2通过选择性剪接产生的主要亚型，其在肿瘤发生、抗肿瘤免疫应答及代谢性疾病中发挥关键作用。USP2a的强制表达可诱导癌细胞增殖、侵袭、迁移能力增强及肿瘤血管生成。在肺动脉高压中，内皮细胞功能障碍表现出类似异常，例如迁移及血管生成失调。然而，USP2a在这些肺动脉高压相关细胞功能障碍中的作用尚不清楚。

在本研究中，作者证实USP2a在PAH患者的肺组织及白细胞介素-6刺激的内皮细胞中表达上调。USP2a可加速内皮细胞迁移及血管生成。ML364（一种USP2a小分子抑制剂）能有效改善肺动脉高压中的肺血管重塑。作者进一步揭示，内皮细胞白细胞介素-6-USP2a-METTL16-白细胞介素-6受体信号通路参与USP2a介导的肺动脉高压肺血管重塑。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01747-0