副粘病毒科（Paramyxoviridae family）是一个包含麻疹、尼帕病毒（Nipah virus）等高威胁病原体的病毒家族，其中尼帕病毒被列为最高生物安全等级（BSL-4）且尚无特效药，对公共卫生构成持续风险。病毒复制所依赖的RNA聚合酶（L蛋白）是公认的理想药物靶点。尽管针对麻疹病毒的候选口服抑制剂ERDRP-0519已被发现，但其如何精确作用于聚合酶、以及能否抑制更致命的尼帕病毒，一直因结构信息的缺失而未知，严重阻碍了基于结构的合理药物设计。

2026年4月29日，中国科学院广州生物医药与健康研究院熊晓犁研究员、山东大学药学院展鹏教授、中国科学院病毒研究所裴荣娟研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院何俊研究员、广州实验室陈新文研究员作为共同通讯作者（薛璐‌为论文第一作者）在Cell 在线发表题为“Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization”的研究论文，研究团队首次解析了ERDRP-0519与麻疹病毒、小反刍兽疫病毒（peste des petits ruminants virus）以及尼帕病毒聚合酶的三维复合物结构，在原子层面揭示了其作用机制与局限性。

结构揭示：一个共享的“口袋”与差异化的结合

研究发现，ERDRP-0519能结合于三种病毒聚合酶RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）结构域中一个共用的口袋。这解释了它为何能交叉抑制尼帕病毒。然而，结合细节的差异决定了其效力的不同：在麻疹病毒聚合酶中，抑制剂能形成广泛而紧密的相互作用，结合稳固；而在尼帕病毒聚合酶中，结合则需要迫使局部结构发生较大的构象重排，这种“费力”的过程导致其结合亲和力与抑制效果显著降低。

文章模式图（图源自Cell ）

作用机制：物理“占位”阻断复制

结构清晰地显示，ERDRP-0519的结合位置，正好处于病毒基因组RNA链和原料（核苷酸）进入聚合酶活性中心的通道上。它的存在如同一把“分子锁”，通过空间位阻直接阻挡了RNA和核苷酸的进入，从而物理性地扼杀了病毒的复制过程。

理性设计：从“交叉抑制”到“优化抑制”

基于上述精确的结构蓝图，研究团队对ERDRP-0519进行了“理性设计”改造。他们设计了两个新型衍生物GL22和G671。这些新分子在原有结构骨架上延伸出新的化学基团，旨在与尼帕病毒聚合酶中额外的、跨结构域的作用位点形成新的结合力。

实验验证了这一设计的成功：两种新衍生物对病毒聚合酶的结合亲和力均显著增强。其中，G671表现尤为突出，它对活尼帕病毒的抗病毒效力大幅提升，验证了基于结构的药物设计策略的有效性。

总结与展望

这项研究通过高分辨率结构生物学手段，首次直观揭示了ERDRP-0519类抑制剂广谱抑制副粘病毒聚合酶的分子基础，不仅阐明了其作用机制，也清晰指出了其针对不同病毒效力差异的结构根源。更重要的是，它成功演示了如何利用这些原子层面的洞察，理性设计并获得了具有更强效力的新一代候选化合物。这项工作为开发针对尼帕病毒等致命副粘病毒的首批特效抗病毒药物奠定了坚实的理论基础，并开辟了一条高效的研发路径。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00400-9