巨噬细胞抗肿瘤功效需要协同的炎症活化和吞噬功能，肿瘤内在代谢调节因子是否同时决定两种巨噬细胞抗肿瘤机制尚不清楚。

2026年4月29日，陆军军医大学缪洪明团队在Developmental Cell在线发表题为“Physiological MplW514L expression in hematopoietic stem cell causes an essential thrombocythemia and progressive myelofibrosis”的研究论文。该研究首次揭示，肿瘤细胞中高表达的FDFT1（法尼基二磷酸法尼基转移酶1），像一个关键的“代谢-免疫枢纽”，通过两条截然不同的分子通路，同时抑制了巨噬细胞的吞噬功能和炎症活化功能。

靶向FDFT1的小分子抑制剂，则在多种模型中展现出了强大的抗肿瘤潜力，为新一代肿瘤免疫治疗提供了绝佳的新靶点。

作为肿瘤微环境（TME）中重要的先天免疫组分，巨噬细胞通过两种主要机制显著影响肿瘤的发生、进展及治疗耐药性：炎症活化：M1样巨噬细胞通过过表达IL-1β、TNF-α和IL-6，形成抗肿瘤微环境，促进T细胞活化和抗肿瘤免疫。相反，M2样巨噬细胞通过过表达IL-10和Arg1，驱动免疫抑制和肿瘤进展。吞噬功能：巨噬细胞吞噬肿瘤细胞、呈递抗原，从而激活适应性免疫。然而，肿瘤微环境会深度损害巨噬细胞的抗肿瘤功能，将大多数肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为M2样状态，并显著削弱其对恶性肿瘤细胞的吞噬能力。

脂质代谢重编程在调节TAM功能的同时，也是肿瘤代谢适应的重要环节。肿瘤细胞通过增加脂肪酸摄取/合成、减少脂肪酸氧化来重塑脂质代谢，为增殖、迁移和免疫逃逸提供必要的能量和生物膜组分。同时，肿瘤细胞释放脂质代谢物和携带脂质的囊泡，营造免疫抑制微环境。

以往的大多数研究仅关注巨噬细胞的吞噬作用或极化作为单一的抗肿瘤机制，导致所鉴定出的代谢信号无法充分调动巨噬细胞的全部抗肿瘤潜力。这可能也是临床上靶向巨噬细胞的免疫疗法未能取得理想效果的原因。脂质代谢中是否存在能够同时影响TAM炎症活化与吞噬功能的关键调节因子，其潜在机制仍有待进一步研究。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

在此，研究人员发现，法尼基二磷酸法尼基转移酶1（FDFT1） 能够双重抑制巨噬细胞的活化功能和吞噬功能，从而促进肿瘤进展。机制上，肿瘤内在的FDFT1直接与STAT3结合并促进其磷酸化，进而通过PD-L1依赖性途径抑制巨噬细胞的吞噬作用。与此同时，FDFT1与胆固醇25-羟化酶（CH25H） 结合并稳定其表达，促进25-羟基胆固醇（25HC） 的分泌，从而抑制巨噬细胞的促炎活化。此外，FDFT1介导的这两条免疫抑制通路在小鼠肿瘤模型中得到了验证，并与临床病理特征密切相关。

值得关注的是，一种靶向FDFT1的小分子药物FDFT1-I（2123） 能够同时抑制STAT3-PD-L1通路和CH25H/25HC通路，从而改善抗肿瘤免疫。综上所述，该发现揭示了FDFT1作为肿瘤内在的代谢因子，通过双重巨噬细胞依赖性机制促进肿瘤发展，表明FDFT1是一个极具潜力的肿瘤治疗新靶点。

参考消息：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(26)00150-4