天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase-8）在耶尔森菌感染过程中，可通过介导焦亡蛋白 Gsdmd 的剪切与活化，在细胞焦亡启动阶段发挥关键作用。但 Caspase-8 在心肌梗死（MI）后细胞焦亡中的作用及其潜在机制，目前尚不明确。

2026年4月22日，哈尔滨医科大学蔡本志、李佳敏、王宁共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Loss of DNA methyltransferase 3a enhances Caspase-8 transcription and promotes cardiomyocyte pyroptosis during myocardial infarction”的研究论文。本研究证实：Caspase-8是心肌梗死后心肌细胞焦亡发生的关键分子，且雄性心梗小鼠心脏组织中Caspase-8/Gsdmd信号通路被显著激活。在雄性小鼠体内抑制Caspase-8活性，可有效改善心梗后心功能衰退，并减轻心肌细胞焦亡。

研究进一步发现，DNA甲基转移酶3a（Dnmt3a）可调控Caspase-8启动子区CpG岛的DNA甲基化水平，进而调控Caspase-8的表达。在雄性小鼠中过表达Dnmt3a，能够通过抑制心肌细胞焦亡，减轻心肌梗死造成的心肌损伤。此外，心肌梗死模型中Dnmt3a表达下调，主要由其泛素化水平升高所介导。本研究首次明确了Dnmt3a/Caspase-8/Gsdmd调控轴，该通路通过促进心肌细胞焦亡加剧缺血性心脏损伤，为心血管疾病的防治提供了潜在治疗靶点。

心血管疾病是全球主要致死病因之一，其确切病理机制尚未完全阐明。心肌梗死（MI）是因冠状动脉阻塞引发的急性致命性疾病，会造成病变心肌组织缺血，最终导致心肌细胞坏死。成年心肌组织再生能力极差，因此心肌梗死后易形成心脏瘢痕并发生心室重构，进而升高心力衰竭发病风险。心肌梗死患者的心肌损伤程度与心力衰竭发生风险呈正相关。目前已提出多种治疗策略用于保护心梗患者、预防心衰，包括抑制病理性心肌细胞死亡、减轻炎症反应及诱导心肌再生等。

细胞焦亡是一种新型程序性细胞死亡方式。近年研究发现，细胞焦亡可发生于多种疾病进程中，尤以心肌梗死后的心肌细胞最为典型。该死亡方式以细胞膜孔道形成、细胞肿胀及细胞膜破裂为特征，与坏死性凋亡、细胞凋亡存在明显区别。在机制上，炎症小体介导半胱天冬酶-1（Caspase-1）活化，切割焦亡执行蛋白Gsdmd，促使细胞膜形成孔道并最终破裂。同时，活化的Caspase-1可切割白介素-1β前体、白介素-18前体，生成活性成熟因子，并通过细胞膜孔道释放至胞外。目前已明确两条经典焦亡通路：经典通路与非经典通路，二者是介导多种病理状态下细胞焦亡的核心机制。既往研究表明，Caspase-8可通过Caspase-8/Caspase-3凋亡通路，在肿瘤发生与组织损伤中发挥重要作用。而严重缺血与炎症反应是心肌梗死的典型病理特征，心肌梗死过程中心肌细胞是否同样存在Caspase-8介导的细胞焦亡，目前尚不明确。探究这一问题，有助于全面揭示心肌梗死后的细胞死亡机制。

DNA甲基化是调控基因表达与下游生物学进程的重要表观遗传机制，该过程高度依赖DNA甲基转移酶（DNMT）。已有大量研究证实，DNA甲基化在肿瘤、免疫及炎症反应中发挥关键作用。多种肿瘤的发生发展，均与DNA甲基化异常密切相关，多款靶向DNA甲基化的抗肿瘤药物已成功应用于临床。

但目前针对心血管疾病中DNA甲基化的研究仍十分有限，尚无基于DNA甲基化的新型治疗药物或干预策略应用于心血管疾病临床。一项纳入11461名受试者的长期随访研究显示，平均11.2年随访期内共1895例受试者确诊冠心病；共有53个CpG甲基化位点与缺血性心脏病发病风险显著相关，这些差异甲基化位点对应的基因多参与钙稳态调控及血钙相关风险调控，证实外周血DNA甲基化异常与冠心病及相关心血管疾病发病风险密切相关。

Dnmt3a表达下调可增强Hes1与Caspase-8基因的结合能力（摘自nature communications ）

本研究聚焦探究Caspase-8在心肌梗死后细胞焦亡中的作用，并阐明其受DNA甲基化调控的深层分子机制。结果证实：心肌梗死后心脏组织中Dnmt3a表达下调，导致Caspase-8基因启动子区低甲基化；启动子低甲基化可促进甲基化敏感转录因子Hes1特异性结合Caspase-8启动子，上调Caspase-8的转录水平。本研究构建了Dnmt3a/Caspase-8/Gsdmd调控轴理论体系，完善了心肌梗死后心肌细胞焦亡的分子机制，也为抑制心肌梗死进展提供了全新潜在治疗靶点与干预策略。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71941-8